Inleiding
hoewel het verband tussen neurologische afwijkingen en leverziekte in de 5e eeuw v.Chr. door Hippocrates werd erkend, bleef het pathofysiologische mechanisme dat verantwoordelijk was voor deze afwijkingen onduidelijk tot het einde van de 19e eeuw. Leverdisfunctie beperkt het metabolisme van stoffen die neurotoxisch zijn in hoge concentraties. De neurologische manifestaties van leverziekte variëren van subtiele veranderingen in mentale toestand tot coma. Deze set van neurologische veranderingen wordt HE genoemd.
HE en de associatie met gedecompenseerde leverziekte is belangrijk omdat het een negatief effect heeft op de prognose van de patiënt en de kwaliteit van leven, en de behandeling duur is. Dit syndroom treft tot 50% van cirrotische patiënten met gevorderde ziekte.1 na de eerste episode van HE is de 1-jaarsoverleving 42% en de 3-jaarsoverleving 23%.2 in 2003 werden de totale ziekenhuiskosten in verband met HE in de Verenigde Staten geschat op $900 miljoen.3
ammoniak is het neurotoxine dat HE-syndroom veroorzaakt. Tot op heden zijn de behandelingsmodaliteiten gericht op het verminderen van ammoniak geproduceerd door de darm in plaats van op het manipuleren van mechanismen die betrokken zijn bij de systemische productie van ammoniak.
ondanks het beperkte aantal klinische onderzoeken met een hoge interne validiteit die het gebruik van niet-absorbeerbare disachariden (NADs) voor de behandeling van HE ondersteunen, worden NADs nog steeds beschouwd als de geneesmiddelen bij uitstek.LOLA verlaagt de ammoniakconcentratie door de ureumcyclus en de expressie van glutaminesynthetase (GS) te stimuleren. Bij cirrotische patiënten vormt de synthese van Gln via GS een alternatieve route voor detoxificatie van ammoniak.
pathogenese van hepatische encefalopathie
gedurende vele jaren werd aangenomen dat het grootste deel van de ammoniak in het lichaam werd geproduceerd door afbraak van stikstofhoudende produkten door de darmflora. Momenteel blijkt echter dat 85% van de intestinale productie van ammoniak het resultaat is van fosfaat-geactiveerde glutaminase-activiteit in de dunne darm.5,6 de nier speelt ook een belangrijke rol bij de vorming van ammoniak, en kan een derde of meer van de ammoniak die in de splanchnische circulatie.7
bij gezonde proefpersonen zijn de belangrijkste mechanismen die betrokken zijn bij het handhaven van de ammoniakconcentratie in het bloed binnen de niet-toxische grenzen de ureumproductie via de Krebs-cyclus en GS-gemedieerde synthese van Gln in de lever.Bij cirrotische patiënten zijn een vermindering van de hepatocellulaire functie en de spontane generatie van portosystemische shunts verantwoordelijk voor hyperammonemie.9 in deze situatie worden de verwerking van ammoniak en de omzetting ervan in een niet-toxische verbinding uitgevoerd door GLN-synthese in de lever, hersenen en spieren.8,10
ammoniak gaat vrij door de bloed–hersenbarrière (BBB) en is nodig voor de productie van Gln in astrocyten. De opname van glutamaat door de astrocyt en de productie van Gln uit glutamaat en ammoniak voorkomen overmatige neuronale activatie bij gezonde proefpersonen.11,12 in leverziekte, neurologische afwijkingen worden geassocieerd met low-grade cerebrale oedeem, die secundair is aan hyperammonemie. De hersenen en het ruggenmergvocht van cirrotische patiënten met hyperammonemie bevatten overmatig hoge niveaus van Gln. Accumulatie van ammoniak en Gln in astrocyten resulteert in oxidatieve stress, vorming van vrije radicalen en mitochondriale en natriumkanaaldisfunctie, die uiteindelijk intracellulaire osmolariteit verhogen, waardoor oedeem en cerebrale storing worden veroorzaakt.13-15 bijgevolg draagt de hersenen GS niet bij aan de ontgifting van ammoniak. De bijdrage van spier GS aan ammoniakontgifting is echter aanzienlijk, omdat dit weefsel een aanzienlijk deel van de totale lichaamsmassa uitmaakt en de aldus geproduceerde Gln het belangrijkste substraat is voor de vorming van ammoniak in de nieren.10,16 hyperammonemie vermindert de afgifte van ammoniak uit de nieren naar de splanchnische circulatie en verhoogt de urinaire excretie van ammoniak met maximaal 70%; dat wil zeggen, het wordt een ammoniak-afscheidend orgaan en is daarom verantwoordelijk voor de systemische verwijdering van dit neurotoxine.10,17
werkingsmechanisme van L-Ornithine L-aspartaat
klinische studies ter ondersteuning van het gebruik van LOLA bij mensen voor de behandeling van HE begon bijna 40 jaar geleden in Duitsland. LOLA is een zout van de natuurlijke aminozuren ornithine en asparaginezuur, en levert belangrijke substraten voor metabole routes betrokken bij de ontgifting van ammoniak.18,19 de toediening van LOLA verbetert de mentale toestand en verlaagt de ammoniakspiegels in serum en spinale vloeistof door de ureumcyclus en de synthese van Gln te stimuleren. Na toediening van LOLA is normalisatie van ammoniakplasmaspiegels gelijktijdig met een afname van het hersenvochtgehalte, wat het optreden van neurologische symptomen vertraagt.Ornithine stimuleert de activiteit van carbamoylfosfaatsynthetase I en aspartaat stimuleert de activiteit van arginase door het doneren van stikstof (figuur 1). Beide enzymen zijn noodzakelijk voor de synthese van ureum. De toediening van LOLA verlaagt de plasmaconcentratie van ammoniak en verhoogt de plasmaconcentratie van ureum, wat bewijst dat LOLA de activiteit van de Krebs-cyclus verhoogt.21,22 wanneer de leverfunctie verstoord is, wordt ammoniak die niet door de lever kan worden gemetaboliseerd in Gln in de spier omgezet. Zo functioneert Gln als een niet-toxisch ammoniaktransporteur in de circulatie.7,9,10 na toediening van LOLA nemen de serum Gln-spiegels toe vanwege de activiteit van spier GS. Echter, niveaus van Gln en lactaat in spinale vloeistof zijn niet verhoogd, waardoor het begin van cerebraal oedeem voorkomt. Dit ondersteunt dat LOLA de GLN-synthese in de periferie verhoogt.Het primaire mechanisme van de ontgifting van ammoniak bij cirrotische patiënten is de opname van ammoniak die door spierweefsel aan de lever ontsnapt en de daaropvolgende omzetting in Gln in spierweefsel.LOLA versterkt de werking van ornithine-en aspartaattransaminasen om glutamaat te produceren, dat vervolgens de synthese van Gln door GS21 bevordert (Figuur 2).
ureumcyclus.
Ornithine passeert de BBB, wat suggereert dat het centrale zenuwstelsel een doelwit is voor ornithine, maar het mechanisme waardoor het effecten uitoefent is onbekend. De verbetering van de mentale toestand na therapie met LOLA is niet het gevolg van een direct effect van ornithine op het centrale zenuwstelsel, maar van een afname van de blootstelling van de hersenen aan ammoniak als gevolg van een afname van het ammoniakgehalte in serum.22
werkzaamheid
aangezien de diagnose klinisch is gesteld, wordt de mentale toestand beschouwd als de primaire uitkomstmaat voor het vaststellen van de werkzaamheid van de behandeling in klinische onderzoeken. Objectieve klinische evaluatie van HE wordt bereikt door het analyseren van de dominante frequentie van een elektro-encefalogram, P300 auditief evoked potentials en de portosystemische encefalopathie index (PSEI). Deze index omvat de resultaten van het elektro-encefalogram, de getalverbindingstest (NCT), de mate van asterixis, het ammoniakgehalte in serum en de resultaten van de evaluatie van de mentale toestand. Aangezien minimale hepatische encefalopathie (MHE) geen duidelijke manifestaties heeft bij klinische waarnemers, is de primaire uitkomstmaat gebaseerd op de resultaten van neuropsychologische en neurofysiologische tests.
hij is in sommige gevallen episodisch en verdwenen door het triggergebeurtenis te verwijderen, waardoor het essentieel is dat een geneesmiddel werkzaam is tegen een placebo voordat de effecten worden vergeleken met die van een actieve controle. De superioriteit van LOLA ten opzichte van placebo als orale behandeling voor de behandeling van HE is aangetoond in menselijke modellen.24-26
de biologische beschikbaarheid van LOLA wanneer p.o. toegediend is 82,2 ± 28%,27 en de werkzaamheid van de toediening via deze route werd ondersteund door Stauch, et al.Deze groep onderzoekers vergeleek de werkzaamheid van p.o. LOLA toegediend met een placebo bij het voorkomen van hyperammonemie veroorzaakt door een eiwitrijk dieet bij 66 patiënten met chronische graad I of Graad II HE of MHE volgens de West Haven Criteria. Gedurende 14 opeenvolgende dagen werd dagelijks achttien gram LOLA of 10 g fructose gegeven. De primaire uitkomstmaten waren postprandiale ammoniakconcentratie en NCT-prestaties, en de secundaire uitkomstmaten waren mentale toestand en PSEI. LOLA was superieur aan de placebo in het verlagen van de postprandiale ammoniakspiegel (P
Kircheis, et al.19 vergeleek het effect van intraveneuze LOLA met dat van een placebo bij 126 cirrotische patiënten met hyperammonemie en MHE of graad I of II HE volgens de West Haven Criteria. LOLA was superieur aan de placebo met betrekking tot NCT prestaties (P et al.
zij gebruikten zowel NCT als elektro-encefalografie om MHE te diagnosticeren. Dit bevestigt de bevinding van Stauch dat hoe groter de verzwakking van de mentale toestand, hoe groter de impact van LOLA.
NADs worden beschouwd als de geneesmiddelen bij de eerste keuze voor de behandeling van HE. NADs werken op de dikke darm, verkorten intestinale transit tijd en verlagen colon pH, die de absorptie van niet-geïoniseerde ammoniak vermindert en verhoogt de assimilatie van ammoniak door bacteriën.28 aangezien uit de gegevens blijkt dat slechts 15% van de ammoniakproductie afkomstig is van de dikke darm, is de bijdrage van Nod ‘ s aan de vermindering van hyperammonemie beperkt.
om de werkzaamheid van oraal LOLA te vergelijken met die van lactulose, werden 20 patiënten met graad I of Graad II HE gerandomiseerd door Po, et al., om gedurende 2 weken oraal 30 mL lactulose of 9 mg LOLA te krijgen. De doses konden worden aangepast tot 60 mL lactulose en tot 18 mg LOLA, volgens de mening van de onderzoeker.De ammoniakconcentratie bij aanvang nam af van 120,4 ± 8,1 tot 91.4 ± 10 µg / dL (p
een meta-analyse ter bepaling van de werkzaamheid en veiligheid van LOLA voor de behandeling van HE29 omvatte de studies met Kircheis, Stauch en Poo en analyseerde gegevens van 212 patiënten.19,24,25 volgens dit rapport resulteerde LOLA, vergeleken met de placebo, in klinische verbetering van HE (RR, 1,89; 95% BI, 1,32-2,71; p = 0,0005). Subgroepanalyse toonde aan dat LOLA superieur was aan de placebo in graad I en graad II HE (RR = 1,87; 95% BI, 1,30-2,68; P
conclusies
momenteel is de therapie uitsluitend gericht op het verminderen van de hoeveelheid ammoniak die in de dikke darm wordt geproduceerd. Er zijn echter aanwijzingen dat slechts 15% van de ammoniak van intestinale oorsprong wordt geproduceerd in de dikke darm. Daarom is er geen geldige basis voor het gebruik van NADs als monotherapie voor HE. LOLA bevordert de activering van de belangrijkste ammoniakontgifteroutes en ammoniakopslag in de spieren als glutamine, een niet-toxische dragerverbinding. Daarom is LOLA betrokken bij de systemische eliminatie van ammoniak, waardoor het een uitstekend therapeutisch alternatief is.
de biologische beschikbaarheid van p.o. LOLA is 82,2 ± 28%,27 waardoor het op deze manier kan worden toegediend zonder in te boeten op de werkzaamheid. Er is genoeg bewijs dat de superioriteit van p.o. LOLA boven placebo ondersteunt voor het beheer van HE. De studies van Stauch en Kircheis suggereren dat de werkzaamheid van LOLA groter is in de ernstigere vormen van het syndroom en vereisen verder onderzoek van de effecten van LOLA in graad III en IV van HE.Gecontroleerde klinische studies waarbij p.o. LOLA werd vergeleken met standaardtherapie tonen aan dat LOLA even werkzaam is als NADs bij de behandeling van HE. De belangrijkste impact van hij is niet de behandelingskosten, maar verminderde overleving en kwaliteit van leven. De toediening van LOLA is effectief gebleken, niet alleen in het verminderen van hyperammonemie en de ernst van deze ziekte, maar ook in het verbeteren van de waargenomen kwaliteit van leven van de patiënt.
Afkortingen
- •
hepatische encefalopathie.
- •
L-ornithine L-aspartaat.
- •
NADs: niet-absorbeerbare disachariden.
- •
GS: Glutamine synthetase.
- •
Gln: Glutamine.
- •
PSEI: Portosystemic encephalopathy index.
- •
NCT: Number connection test.
- •
MHE: Minimal hepatic encephalopathy.
