Introdução
Embora a associação entre anormalidades neurológicas e doenças do fígado foi reconhecido por Hipócrates no século 5 a. C., o mecanismo fisiopatológico responsável por essas anormalidades permaneceu obscuro até o final do século 19. A disfunção hepática limita o metabolismo de substâncias neurotóxicas em altas concentrações. As manifestações neurológicas da doença hepática variam de mudanças sutis no estado mental ao coma. Este conjunto de alterações neurológicas é chamado ele.
HE e sua associação com doença hepática descompensada é importante porque tem um impacto negativo no prognóstico do paciente e na qualidade de vida, e o tratamento é caro. Esta síndrome afeta até 50% dos pacientes cirróticos com doença avançada.1 após o primeiro episódio de HE, a taxa de sobrevivência de 1 ano é de 42% e a taxa de sobrevivência de 3 anos é de 23%.2 em 2003, o custo total do hospital associado a ele nos Estados Unidos foi estimado em US $900 milhões.3
a amônia é a neurotoxina que desencadeia a síndrome de HE. Até o momento, as modalidades de tratamento se concentraram na redução da amônia produzida pelo intestino, e não na manipulação de mecanismos envolvidos na produção sistêmica de amônia.
apesar do número limitado de ensaios clínicos com alta validade interna que suportam o uso de dissacarídeos não absorvíveis (NADs) para o tratamento de He, os NADs ainda são considerados os medicamentos de escolha.4 Lola diminui a concentração de amônia estimulando o ciclo da ureia e a expressão da glutamina sintetase (GS). Em pacientes cirróticos, a síntese de Gln via GS representa uma via alternativa para desintoxicação de amônia.
patogênese da encefalopatia hepática
por muitos anos, pensou-se que a maior parte da amônia no corpo foi produzida pela degradação de produtos nitrogenados pela flora colônica. No entanto, as evidências atuais indicam que 85% da produção intestinal de amônia é o resultado da atividade da glutaminase ativada por fosfato no intestino delgado.5,6 o rim também desempenha um papel importante na geração de amônia e pode contribuir com um terço ou mais da amônia liberada na circulação esplânica.7
em indivíduos saudáveis, os principais mecanismos envolvidos na manutenção da concentração de amônia no sangue dentro dos limites não tóxicos são a produção de uréia por meio do ciclo de Krebs e a síntese mediada por GS de Gln no fígado.8 em pacientes cirróticos, uma redução na função hepatocelular e a geração espontânea de shunts portossistêmicos são responsáveis pela hiperamonemia.9 nesta situação, o processamento de amônia e sua conversão em um composto não tóxico são realizados através da síntese de Gln no fígado, cérebro e músculos.8,10
a amônia passa livremente pela barreira hematoencefálica (BBB) e é necessária para a produção de Gln em astrócitos. A absorção de glutamato pelo astrócito e a produção de Gln a partir de glutamato e amônia impedem a ativação neuronal excessiva em indivíduos saudáveis.11,12 na doença hepática, anormalidades neurológicas estão associadas ao edema cerebral de baixo grau, que é secundário à hiperamonemia. O cérebro e o fluido espinhal de pacientes cirróticos com hiperamonemia contêm níveis excessivamente altos de Gln. O acúmulo de amônia e Gln nos astrócitos resulta em estresse oxidativo, formação de radicais livres e disfunção do canal mitocondrial e de sódio, que acabam aumentando a osmolaridade intracelular, causando edema e mau funcionamento cerebral.13-15 consequentemente, o cérebro GS não contribui para a desintoxicação da amônia. No entanto, a contribuição do músculo GS para a desintoxicação de amônia é substancial porque este tecido constitui uma proporção significativa da massa corporal total, e o Gln assim produzido é o principal substrato para a geração de amônia no rim.10,16 a hiperamonemia reduz a liberação de amônia dos rins para a circulação esplancnica e aumenta a excreção urinária de amônia em até 70%; ou seja, torna-se um órgão excretor de amônia e, portanto, é responsável pela remoção sistêmica dessa neurotoxina.10,17
mecanismo de ação do L-ornitina L-Aspartato
estudos clínicos apoiando o uso de LOLA em humanos para tratamento ele começou na Alemanha há quase 40 anos. LOLA é um sal dos aminoácidos naturais ornitina e ácido aspártico, e fornece substratos-chave para vias metabólicas envolvidas na desintoxicação da amônia.18,19 a administração de LOLA melhora o estado mental e diminui os níveis de amônia no soro e no líquido espinhal, estimulando o ciclo da ureia e a síntese de Gln. Após a administração de LOLA, a normalização dos níveis plasmáticos de amônia é concomitante com uma diminuição no conteúdo de água no cérebro, o que atrasa o aparecimento de sintomas neurológicos.20
a ornitina estimula a atividade da carbamoil fosfato sintetase I e o aspartato estimula a atividade da arginase doando nitrogênio (Figura 1). Ambas as enzimas são necessárias para a síntese de uréia. A administração de LOLA diminui a concentração plasmática de amônia e aumenta a concentração plasmática de Uréia, o que prova que LOLA aumenta a atividade do ciclo de Krebs.21,22 quando a função hepática é prejudicada, a amônia que não pode ser metabolizada pelo fígado é convertida em Gln no músculo. Assim, o Gln funciona como um transportador de amônia não tóxico na circulação.7,9,10 após a administração de LOLA, os níveis séricos de Gln aumentam devido à atividade do músculo GS. No entanto, os níveis de Gln e lactato no líquido espinhal não são aumentados, o que impede o aparecimento de edema cerebral. Isso sustenta que a LOLA aumenta a síntese de Gln na periferia.20 o principal mecanismo de desintoxicação de amônia em pacientes cirróticos é a absorção de amônia que escapa do fígado pelo músculo e sua subsequente conversão em Gln no músculo.7,16 Lola aumenta a ação de ornitina e aspartato transaminases para produzir glutamato, que então promove a síntese de Gln por GS21 (Figura 2).
ciclo da ureia.
Ornitina passa através do BBB, sugerindo que o sistema nervoso central é um alvo para a ornitina, mas o mecanismo pelo qual ele exerce efeitos é desconhecido. A melhora no estado mental após a terapia com LOLA é o resultado não de um efeito direto da ornitina no sistema nervoso central, mas de uma diminuição na exposição do cérebro à amônia secundária a uma diminuição no nível sérico de amônia.22
eficácia
como ele é diagnosticado clinicamente, o estado mental é considerado a principal medida de resultado para estabelecer a eficácia do tratamento em ensaios clínicos. A avaliação clínica objetiva do HE é realizada analisando a frequência dominante de um eletroencefalograma, potenciais evocados auditivos P300 e o índice de encefalopatia portossistêmica (PSEI). Este índice compreende os resultados do eletroencefalograma, os resultados do teste de conexão numérica (NCT), o grau de asterixis, os níveis séricos de amônia e os resultados da avaliação do estado mental. Como a encefalopatia hepática mínima (MHE) não tem manifestações aparentes para os observadores clínicos, a medida de resultado primário é baseada nos resultados de testes neuropsicológicos e neurofisiológicos.23
ele é, em alguns casos, episódico e resolvido removendo o evento desencadeante, tornando essencial que um medicamento mostre eficácia contra um placebo antes que seus efeitos sejam comparados com os de um controle ativo. A superioridade do Lola sobre o placebo como tratamento oral para o tratamento de ele foi demonstrada em modelos humanos.24-26
a biodisponibilidade de LOLA quando administrada P. O. é de 82,2 ± 28%, 27 e a eficácia da sua administração por esta via foi apoiada por Stauch, et al.Este grupo de pesquisadores comparou a eficácia do p. O. LOLA administrado com um placebo na prevenção da hiperamonemia induzida por uma dieta rica em proteínas em 66 pacientes com grau crônico I ou grau II HE ou MHE de acordo com os critérios de West Haven. Dezoito gramas de Lola ou 10 g de frutose foram administrados diariamente por 14 dias consecutivos. As medidas de desfecho primário foram concentração de amônia pós-prandial e desempenho de NCT, e as medidas de desfecho secundário foram estado mental e PSEI. Lola foi superior ao placebo na redução do nível de amônia pós-prandial (P
Kircheis, et al.19 comparou o efeito da LOLA intravenosa com o de um placebo em 126 pacientes cirróticos com hiperamonemia e MHE ou grau I ou II HE De acordo com os critérios de West Haven. LOLA foi superior ao placebo em relação ao desempenho do NCT (P et al.,
eles usaram NCT e eletroencefalografia para diagnosticar MHE. Isso confirma a constatação por Stauch de que quanto maior o comprometimento do estado mental, maior o impacto da LOLA.
os NADs são considerados os medicamentos de primeira escolha para o tratamento de HE. Os NADs atuam no cólon, encurtando o tempo de trânsito intestinal e diminuindo o pH do cólon, o que reduz a absorção de amônia não ionizada e aumenta a assimilação de amônia por bactérias.28 Como as evidências mostram que apenas 15% da produção de amônia se origina do cólon, a contribuição dos NADs para a redução da hiperamonemia é limitada.
para comparar a eficácia da LOLA oral com a da lactulose, 20 pacientes com grau I ou grau II foram randomizados por Po, et al., para receber 30 mL de lactulose ou 9 mg de LOLA por via oral durante 2 semanas. As doses podem ser ajustadas até 60 mL de lactulose e até 18 mg de LOLA, de acordo com a opinião do pesquisador.24 a concentração basal de amoníaco diminuiu de 120,4 ± 8,1 para 91.4 ± 10 µg/dL (p
uma meta-análise projetada para determinar a eficácia e segurança do LOLA para o manejo do HE29 incluiu os estudos de Kircheis, Stauch e Poo e analisou dados de 212 pacientes.19,24,25 de acordo com este relatório, em comparação com o placebo, LOLA resultou em melhora clínica do HE (RR, 1,89; IC 95%, 1,32-2,71; p = 0,0005). A análise do subgrupo mostrou que LOLA foi superior ao placebo no grau I e grau II HE (RR = 1,87; IC95%, 1,30-2,68; P
conclusões
atualmente, a terapia he está focada exclusivamente na redução da quantidade de amônia produzida no cólon. No entanto, evidências sugerem que apenas 15% da amônia de origem intestinal é produzida no cólon. Portanto, não há base válida para o uso de NADs como monoterapia para ele. Lola promove a ativação das principais rotas de desintoxicação de amônia e armazenamento de amônia nos músculos como glutamina, um composto portador não tóxico. Portanto, a LOLA está envolvida na eliminação sistêmica da amônia, tornando-a uma excelente alternativa terapêutica.
a biodisponibilidade de P. O. LOLA é 82,2 ± 28%, 27 permitindo que seja administrado por esta via sem sacrificar a eficácia. Há evidências suficientes que apóiam a superioridade do P. O. Lola sobre o placebo para o manejo do HE. Os estudos de Stauch e Kircheis sugerem que a eficácia de LOLA é maior nas formas mais graves da síndrome e garante um exame mais aprofundado dos efeitos de LOLA nos graus III e IV de HE.
ensaios clínicos controlados comparando p.O. LOLA com terapia padrão mostram que LOLA é tão eficaz quanto NADs no tratamento de HE. O principal impacto dele não é o custo do tratamento, mas a diminuição da sobrevida e da qualidade de vida. A administração de LOLA tem se mostrado eficaz, não apenas na redução da hiperamonemia e da gravidade desta doença, mas também na melhoria da qualidade de vida percebida pelo paciente.
abreviaturas
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ele: encefalopatia hepática.
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Lola: L-ornitina L-aspartato.
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NADs: dissacarídeos não absorvíveis.
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GS: Glutamina sintetase.
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Gln: Glutamina.
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PSEI: Portosystemic encephalopathy index.
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NCT: Number connection test.
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MHE: Minimal hepatic encephalopathy.
