FOSFATONINAS
a reabsorção tubular Renal de fosfato é regulada por várias substâncias coletivamente denominadas fosfatoninas (figura 3-1). Phosphaturic agentes foram identificados no soro de indivíduos normais e em pacientes com X-linked hypophosphatemic raquitismo (XHR), que é devido à perda-de-função de mutações na membrana vinculado 749-aa endopeptidase codificado por PHEX (fosfato-regulação de genes com homologias para endopeptidases localizado no cromossomo X). Eles também têm sido identificados em pacientes com autossômica dominante hypophosphatemic raquitismo (ADHR-OMIM 193100), devido a mutações ativadoras no FGF23, e em pacientes com tumor induzido por osteomalácia em que o aumento da produção de FGF23 e outros phosphaturic agentes foi identificado.38,39
por inibição do transporte de fosfato no rim, as fosfatoninas levam à hiperfosfaturia e hipofosfatemia. Eles também inibem a atividade da 25-hidroxivitamina D-1A hidroxilase, resultando em diminuição da síntese e, portanto, inadequadamente normais ou baixas concentrações séricas de calcitriol e na absorção intestinal prejudicada de fosfato.40 entre as mais bem caracterizadas das fosfatoninas está o FGF23, gerado como um 251-aa com uma sequência de sinal 24-aa que é pós-translacionalmente glicosilada. É expresso principalmente por osteoblastos e osteócitos e, em menor grau, pelo cérebro, tireóide, PTG, timo, músculo cardíaco/esquelético, fígado e intestinos. Nos osteoblastos, a expressão de FGF23 é reforçada pelo calcitriol atuando através do VDR e modificado por um fator secretado derivado de condrócitos ainda a ser caracterizado.41,42
FGF23 induz a perda de fosfato renal pela expressão de regulação negativa de SLC34A1, o na+-HPO42− cotransportador expresso na membrana apical ou luminal do túbulo renal proximal. Também regula a expressão de um tubular renal relacionado Na + – HPO42-cotransportador codificado por SLC34A3 e de 25-hidroxivitamina D-1A hidroxilase codificada por CYP27B1. O FGF23 atua através da ligação à isoforma c dos receptores FGF da tirosina quinase (FGFR) 1, 2 e 3. Os genes que codificam o FGFRs consistem em 19 exons que podem ser alternativamente emendados para incluir ou excluir o exon 8 ou o exon 9 (codificando o terceiro domínio semelhante à imunoglobulina extracelular do receptor FGF, que ajuda a especificar o ligante ligado pelo receptor). Quando o exon 8 é incluído na transcrição do mRNA, a isoforma β Do FGFR é formada. Quando o exon 9 é incluído na transcrição, a isoforma c é produzida. Embora seja provável que o FGF23 se ligue a várias isoformas FGFR c, a proteína multifuncional klotho foi relatada para converter o FGFR1(IIIc) em um receptor FGF23 específico no tecido renal.38,43 glicosaminoglicanos altamente sulfatados facilitam a interação ligante-receptor.
FGF23 é mensurável em soros adultos normais com uma concentração média de 29 pg/mL que não se correlaciona com a idade ou sexo. Sua concentração está inversamente relacionada à do fosfato, e os valores aumentam quando o fosfato dietético aumenta e diminui com a restrição do fosfato.38 valores séricos de FGF23 são aumentados em pacientes com XHR, ADHR, osteomalácia induzida por tumor e displasia fibrosa associada à hipofosfatemia. Em pacientes com ADHR, mutações de ganho de função (por exemplo, Arg179Trp) no FGF23 resultam em resistência à degradação da proteína que normalmente é clivada entre Arg179 e Ser180. Em indivíduos com osteomalácia induzida por tumor, a produção de FGF23 é grandemente aumentada.
as concentrações séricas de FGF23 também são elevadas no modelo de rato Hyp de XHR. O FGF23 pode ser um substrato para a atividade enzimática do PHEX, mas não está claro se é o substrato endógeno para esta enzima.40,44 no Camundongo Hyp, o “nocaute” bialélico do Fgf23 inverte a hipofosfatemia e a deficiência relativa de calcitriol—sugerindo que o FGF23 é de fundamental importância patogênica no XHR. Na calcinose tumoral familiar (OMIM 211900), as mutações de perda de função no FGF23 levam à degradação intracelular acelerada do FGF23 que impede a secreção de proteína intacta-resultando na diminuição da excreção renal de fosfato, na hiperfosfatemia, em níveis relativamente aumentados de calcitriol e na calcificação ectópica difusa.38,45
tumores associados à osteomalácia hipofosfatêmica também expressam FRP4( proteína relacionada frizled-4), MEPE (matriz fosfoglicoproteína extracelular) e FGF7—todos com propriedades fosfatóricas.38,46 FRP4 é uma proteína glicosilada 346-aa secretada que compartilha a estrutura do domínio extracelular dos receptores frizzled transmembrana. Os ligantes naturais dos receptores frizzled são proteínas Wnt, e seus coreceptores são as proteínas relacionadas ao receptor de lipoproteína de baixa densidade da superfície celular (LRP-5/6). Esses complexos heterotriméricos estabilizam a β-catenina intracelular e os sistemas de transdução de sinal associados e são essenciais para a formação óssea (vide infra).
o Frp4 secretado serve como um receptor” chamariz ” competindo com o receptor frizzled para se ligar ao Wnt, inibindo assim a função desse receptor. FRP4 é expresso em células ósseas e em grandes quantidades por tumores com osteomalácia associada. Em adultos normais, a concentração sérica média de FRP4 é de 34 ng / mL. FRP4 inibe a reabsorção de fosfato tubular renal dependente de sódio pela inibição da sinalização Wnt, levando à hipofosfatemia. Também reduz a expressão do gene que codifica 25-hidroxivitamina D3-1α.hidroxilase.40 a EEP é expressa principalmente por osteoblastos, osteócitos e odontoblastos—bem como por tumores associados à osteomalácia hipofosfatêmica. Ele codifica uma proteína 525-aa 58-kDa, um membro da família de glicoproteínas que interagem com ligantes de curta integrina que também inclui osteopontina. MEPE modula a função osteoblasto e osteoclasto e pode inibir e apoiar a mineralização óssea.Embora a MEPE seja capaz de inibir a reabsorção tubular de fosfato renal dependente de sódio, seu papel no metabolismo do fosfato pode ser mais complexo, na medida em que o nocaute da MEPE em camundongos resulta em aumento da massa óssea sem alterar os valores séricos de fosfato ou calcitriol.47 A MEPE está associada e pode servir como substrato para PHEX na superfície dos osteoblastos.44
