Karen Titus
dezembro de 2014-a Anemia está no olho do Classificador. Embora isso não seja tão elegante quanto o ditado “beleza-observador”, é muito mais importante. Para poder efetivamente tratar e diagnosticar a anemia, “você precisa saber o que está causando a diminuição dos glóbulos vermelhos”, disse Sherrie Perkins, MD, PhD, falando em um workshop da AACC este ano.
Existem muitas definições para escolher, disse o Dr. Perkins, da Universidade de Utah/laboratórios ARUP, Salt Lake City. No nível mais básico, ela observou, a anemia é uma condição patológica marcada por uma capacidade reduzida de sangue para transportar e fornecer oxigênio adequado aos tecidos. Em suma, a anemia é uma manifestação de doença, não uma doença em si.
Dr. Perkins
os parâmetros CBC mais comuns usados para estabelecer anemia incluem concentração de hemoglobina, hematócrito, concentração de glóbulos vermelhos e hemoglobina corpuscular média. “Isso nos dará algumas informações muito boas”, mas está longe de ser perfeito, disse ela, uma vez que a concentração de hemoglobina e a utilidade do hematócrito podem ser afetadas por volumes plasmáticos alterados, estado crônico de oxigenação e variantes de hemoglobina/hemoglobinopatias.
a definição de NHANES usa o limite inferior da hemoglobina adulta normal (de 10 a 44 anos): 13,2 g/dL em homens, 11,7 g/dL em mulheres. A OMS, contando com uma técnica comum entre os balanceadores de talões de cheques, “tende a arredondar para tornar as coisas um pouco mais fáceis” e baseia sua definição em 13,0 g/dL em homens e 12,0 g/dL em mulheres. Além disso, Dr. Perkins disse, é bem entendido que os níveis aceitáveis são mais baixos em crianças e em mulheres durante a gravidez; a população afro-americana também tende a ter valores ligeiramente mais baixos (0,5 a 0,6 g/dL). Os homens tendem a ter níveis de hematócrito ligeiramente mais altos do que as mulheres—também considerados “completamente normais”, disse ela.
a Anemia depende da expectativa de vida da RBC. Para entender isso, ” temos que saber de onde vêm os glóbulos vermelhos.”Em condições normais, a produção eritróide da medula óssea é constante. A massa normal de RBC adulto de 70 kg é de cerca de 2.000 mL, ou 300 × 109 RBCs/kg. A vida útil normal do RBC é de 100 a 120 dias, portanto, quaisquer alterações que afetem a produção ou a vida útil do RBC podem causar anemia. O reabastecimento requer pools hematopoiéticos adequados da medula óssea, nutrientes e estimulação da proliferação por fatores como a eritropoietina.
em um nível prático, as várias definições e sintomas criam um interessante desafio de classificação. Historicamente, observou o Dr. Perkins, as pessoas usaram dados de CBC e morfologia de glóbulos vermelhos, principalmente o volume corpuscular médio (ou seja, Tamanho de RBC). Sob este esquema, as anemias foram determinadas como microcíticas (95 fL). Esta continua a ser uma abordagem diagnóstica comum porque fornece insights fisiopatológicos úteis.
outra maneira útil de pensar sobre a classificação da anemia é patogeneticamente. Anemias podem ocorrer devido à proliferação ou maturação prejudicada. Isso pode estar relacionado à medula óssea, como em doenças como anemia aplástica ou síndromes mielodisplásicas. Os tumores também podem causar infiltração da medula óssea, levando a menos capacidade da medula óssea para a produção de glóbulos vermelhos. Outros possíveis culpados incluem deficiências vitamínicas; supressão da medula de drogas, radiação ou infecções; e doença crônica / inflamação.
por outro lado, a anemia pode ser causada pelo aumento da destruição (ou seja, hemólise) dos glóbulos vermelhos. A vida útil reduzida do RBC geralmente resulta de anormalidades inerentes aos glóbulos vermelhos, como defeitos de membrana ou enzima. Também pode ser causada por hemoglobinopatias, anemia hemolítica imunológica, infecções de glóbulos vermelhos (por exemplo, malária) ou remoção esplênica. Finalmente, há uma perda de sangue pura e velha.
Dr. Perkins dividiu a classificação patogenética em três categorias básicas:
- hipoproliferativo: danos na medula óssea, deficiências (por exemplo. ferro), e diminuição da estimulação por EPO (doença renal, inflamação, doença metabólica);
- distúrbios de maturação: mielodisplasias e outras condições, como deficiências de vitamina B12 e folato;
- incapacidade de substituir suficientemente os glóbulos vermelhos por uma vida útil diminuída devido à rápida rotatividade de hemorragia ou hemólise.
quais parâmetros são úteis para classificar a anemia?
a contagem de reticulócitos é a melhor maneira de identificar se houve uma resposta da medula óssea, disse o Dr. Perkins, e é o melhor teste para distinguir entre anemias hipoproliferativas e aquelas relacionadas a problemas com vida útil da RBC ou perda de sangue.
a contagem de reticulócitos nem sempre foi fácil. Quando feito manualmente, havia um alto grau—20 a 25 por cento-de imprecisão. “E você teve que contar um grande número de glóbulos vermelhos manualmente para conseguir uma boa contagem de reticulócitos.”
felizmente, este parâmetro passou da câmara de contagem para analisadores CBC automatizados. Com alguns dos analisadores mais recentes, é até possível observar subpopulações de reticulócitos, incluindo fração reticulocitária imatura, hemácias nucleadas, bem como concentração de hemoglobina reticulocitária. Para entender a anemia de uma maneira útil, disse o Dr. Perkins, é necessário corrigir a contagem de reticulócitos para o grau de anemia. “Isso também nos ajuda a saber se estamos recebendo uma boa resposta da medula óssea ou se pode haver algum problema no nível da medula óssea.”
o Dr. Perkins chamou os reticulócitos imaturos de um novo parâmetro interessante. A fração reticulocitária imatura ou índice de maturidade reticulocitária permite uma comparação entre reticulócitos imaturos (que contêm mais RNA) e reticulócitos maduros. “Isso é muito útil para ver se a medula óssea está começando a responder”, disse o Dr. Perkins, em casos envolvendo, digamos, recuperação de quimioterapia ou enxerto pós-transplante. O IRF aumentará em tais casos. O IRF também pode ser usado para monitorar a resposta à terapia na deficiência de ferro, embora o Dr. Perkins tenha advertido que esta aplicação “não está muito bem desenvolvida. Acho que veremos isso evoluindo nos próximos dois anos” antes que se torne prontamente disponível.
hemácias nucleadas são comumente vistas em neonatos. Quando vistos em adultos ou crianças mais velhas, eles representam um achado anormal, que geralmente está associado a atividade eritrocitária extrema ou dano na medula. É importante identificar NRBCs porque eles podem elevar furiosamente a contagem de glóbulos brancos.Ao avaliar a anemia no laboratório inicialmente, é importante fazer certas perguntas clínicas também, disse o Dr. Perkins. (Ver Página 18.)
um bom lugar para começar: A anemia está associada a outras anormalidades hematológicas? Se trombocitopenia ou leucopenia estiver envolvida, por exemplo, “então você pode querer fazer um exame de medula óssea” para avaliar leucemia, anemia aplástica, mielodisplasia, etc. Caso contrário, verifique se há uma resposta reticulocitária apropriada à anemia. “Se houver, isso nos apontará para a hemólise”, disse o Dr. Perkins. “E se não houver, então começamos a nos perguntar sobre os índices de glóbulos vermelhos para que possamos classificá-lo pelos meios mais clássicos.”
Quando O Dr. Perkins começou sua carreira como hematopatologista há cerca de 25 anos, ela lembrou: “costumávamos fazer marmotas ósseas o tempo todo para anemia.”Esse não é mais o caso. Agora, ” é mais útil quando você tem reticulocitopenia ou outras anormalidades em seu hemograma ou esfregaço periférico, ou se você acha que pode haver uma possível doença sistêmica, como um tumor metastático causando sua anemia.”
a anemia microcítica—uma das formas mais clássicas de pensar sobre a anemia-pode ter várias causas, incluindo distúrbios do metabolismo do ferro, defeitos de síntese de globina, distúrbios da síntese de heme (hereditários ou adquiridos). “E ocasionalmente podemos vê-lo com intoxicação por chumbo”, acrescentou.
anemias microcíticas hipocrômicas têm um algoritmo de teste complexo. “Normalmente começamos com nosso CBC e essa contagem de reticulócitos muito importante”, disse o Dr. Perkins. Também é comum incluir estudos de ferro. Se isso não der uma resposta clara, olhar para as tocas ósseas seria o próximo. “Muitas vezes queremos fazer uma revisão de difamação. Se virmos morfologia anormal, como células-alvo, pensaríamos em talassemia ou talvez outras Hemoglobinopatias ou doença hepática.”Se não houver outras alterações diagnósticas, considere olhar para a largura de distribuição dos glóbulos vermelhos (RDW alto pode indicar deficiência de ferro e deve ser seguido por estudos de coloração de ferro/ferro) e contagem de glóbulos vermelhos.
contagens de reticulócitos também podem ajudar a identificar a causa subjacente da anemia microcítica. As contagens baixas ou normais são mais propensas a estar associadas à deficiência de ferro, anemia de distúrbios crônicos, alguns dos traços talassêmicos e anemia sideroblástica. Se for aumentado, isso pode apontar para hemoglobinopatias, distúrbios da membrana dos glóbulos vermelhos ou outras anemias hemolíticas.A anemia por deficiência de ferro é uma das deficiências nutricionais mais comuns no mundo, disse Perkins—e, portanto, é um visitante comum de exames laboratoriais. As principais proteínas a serem pensadas são transferrina, receptor de transferrina e ferritina. Há também hepcidina, um reagente de fase aguda produzido no fígado; é regulado positivamente na inflamação e regulado negativamente na deficiência de ferro. Está “emergindo como um dos importantes mediadores fisiopatológicos do transporte de ferro” e pode desempenhar um papel em futuros testes laboratoriais.Os Eliptócitos podem ser “uma pista morfológica muito boa” para identificar a deficiência de ferro. As células-alvo são incomuns, mas a trombocitose pode estar presente. “E muitas vezes veremos anisopoiquilocitose (RDW alto na CBC)”, bem como uma baixa contagem de reticulócitos, porque a medula carece de ferro suficiente para produzir mais glóbulos vermelhos.
a Anemia de distúrbios crônicos, ou ACD, é a segunda causa mais comum de anemia e uma consideração diagnóstica diferencial comum, especialmente em hospitais. Os pacientes, afinal, estão lá porque estão doentes. Isso geralmente é anemia leve ou moderada e caracterizada por baixo ferro sérico. Ao contrário da deficiência de ferro, no entanto, a ferritina será normal ou aumentada. ACDs são vistos com infecções crônicas (endocardite bacteriana subaguda, osteomielite, TB), doença vascular de colágeno (artrite reumatóide), estados inflamatórios e malignidade. “Então você pode ver que estamos cobrindo uma ampla gama de pacientes seria visto em um ambiente hospitalar.”
a patogênese da DCA tornou-se mais clara nos últimos anos. É multifatorial, mas principalmente devido aos efeitos das citocinas na medula óssea. “Vemos níveis aumentados de IL-1, IL-3 e IL-6″—citocinas inflamatórias que são vistas em doenças vasculares de infecção e colágeno que desregulam o transporte de ferro e a eritropoiese. Essas citocinas também desviam o ferro para os pools de armazenamento, disponibilizando menos para a produção de RBC, e podem inibir a proliferação de eritróides, as respostas de eritropoietina e a vida útil da RBC. “Se fizermos uma medula óssea em um paciente que tem anemia de doença crônica, tendemos a ver muito ferro, que está preso nos histiócitos como ferro de armazenamento, mas não vemos nenhum indo para os precursores eritróides.”
olhando para os achados morfológicos na anemia microcítica hipocrômica, cuidado com a sobreposição significativa, advertiu o Dr. Perkins. “Normalmente, veremos diminuição do número de glóbulos vermelhos para distúrbios crônicos, bem como deficiência de ferro”, disse Perkins. O RDW é aumentado com deficiência de ferro; é variável em distúrbios crônicos e muitas vezes não aumenta. O pontilhamento basofílico não é visto em nenhum dos tipos.
para diferenciar entre deficiência de ferro e anemia de distúrbios crônicos, estudos de ferro podem ser úteis. A ferritina sérica, em particular, é um excelente marcador e está começando a substituir a mancha de ferro da medula óssea como o padrão ouro para os estoques de ferro da medula óssea. O receptor de transferrina solúvel também é útil porque não é alterado pela inflamação. Mas, novamente, o Dr. Perkins levantou a bandeira vermelha dos estudos sobrepostos. O ferro sérico, por exemplo, é frequentemente diminuído tanto na deficiência de ferro quanto em distúrbios crônicos; também pode haver sobreposição significativa na saturação de transferrina e na capacidade total de ligação ao ferro. A ferritina, por outro lado, é muitas vezes elevada em distúrbios crônicos e diminuída na deficiência de ferro. “Normalmente, se você tem uma ferritina não diagnóstica, então você vai em frente e olha para o seu TIBC”, disse o Dr. Perkins. Se é baixo, então é provável anemia de distúrbios crônicos. “Você também pode olhar para o seu percentual de saturação de transferrina e seu receptor de transferrina solúvel em soro” para distinguir as duas entidades. “E espero que, com todos esses testes, você não precise fazer uma medula óssea.”
o Dr. Perkins está intrigado com o desdobramento da história de hepcidin e seu papel na ACD. Este hormônio regulador do ferro, sintetizado no fígado, foi descoberto em 2001. A expressão de hepcidina é aumentada por lipopolissacarídeo (de infecções) e IL-6 (de infecções e inflamação). Parece bloquear a absorção duodenal de ferro, disse Perkins, e bloqueia a liberação de ferro dos macrófagos. “Então, este pode ser o hormônio que é alterado quando temos anemia de distúrbios crônicos.”E poderia explicar a diminuição do ferro, mas a ferritina aumentada ou normal frequentemente observada nesses distúrbios.
a hepcidina pode ser medida no sangue por espectrometria de massa e na urina por cromatografia de troca catiônica. O teste de anticorpos está em desenvolvimento”, mas como a hepcidina está ligada a complexos de proteínas séricas, nem sempre é preciso.”No entanto, ela previu que a medição dos níveis de hepcidina poderia eventualmente ajudar a diagnosticar e classificar distúrbios de armazenamento de ferro, incluindo ACD e hemocromatose hereditária.
a detecção da CBC da chamada deficiência funcional de ferro também parece promissora, disse ela. Estudos típicos de ferro não refletem toda a vida útil dos glóbulos vermelhos e, portanto, não são sensíveis a deficiências precoces ou resposta ao tratamento. Pode levar de 10 dias a duas semanas para que os níveis de hematócrito subam após o tratamento com ferro, e o uso do nível de hemoglobina reticulocitária fornecerá informações sobre a resposta precoce à terapia com ferro. Essa medição não só seria útil no monitoramento do tratamento para deficiência de ferro resistente, disse o Dr. Perkins, mas também poderia ser útil quando a estimulação da eritropoietina da eritropoiese é usada em outros distúrbios para avaliar a resposta. “Eu acho que isso vai torná-lo em utilização geral nos próximos dois a cinco anos.”
o conteúdo de hemoglobina de reticulócitos é avaliado com sistemas do tipo fluxo que medem o volume de glóbulos vermelhos e o conteúdo de hemoglobina de reticulócitos com base nas propriedades de dispersão de luz e/ou para a frente, disse ela. O valor de referência é tipicamente 30,8 pg / reticulocyte, mas o limite inferior é 28 pg. “Ele realmente fornece dados muito bons sobre as respostas precoces para os glóbulos vermelhos que foram produzidos nos últimos três a quatro dias”, disse ela, tornando particularmente útil observar a resposta precoce à terapia com ferro IV ou às respostas à eritropoietina.
mudanças de marcha, Dr. Perkins recorreu à anemia normocítica e hemolítica—aquelas mais propensas a serem emergências médicas.
Pathogenetically, normocítica anemias podem ser classificadas como a anemia associada com apropriadamente aumento da velocidade de produção (normalmente pós-hemorrágica ou anemia hemolítica); anemia com comprometimento da medula resposta (aplasias, hypoplasias, infiltração, mielodisplasia); e a anemia associada com a diminuição da secreção de eritropoietina (função renal e hepática, anemias “que são muito comumente visto em nosso hospital populações,” Dr. Perkins disse).
não há nada radical em avaliar essas anemias. “Queremos olhar para um esfregaço e obter a contagem de reticulócitos”, disse o Dr. Perkins. Mas também há um forte incentivo para obter boas informações clínicas ou rastrear doenças hepáticas, endócrinas ou renais, porque muitas vezes estão subjacentes à etiologia da anemia normocítica. Estudos de ferro para deficiência de ferro precoce (premicrocítica) ou anemia de doença crônica também podem ser justificados. Em alguns casos de anemia hipoproliferativa normocítica, uma biópsia da medula óssea também pode ser útil.
se os reticulócitos são aumentados, ” você quer saber muitas informações históricas sobre a possibilidade de anemia hemorrágica ou hemolítica. Se você aumentou a bilirrubina e o LDH, precisa pensar na hemólise.”
a função Renal, hepática ou endócrina também deve ser analisada se os reticulócitos estiverem normais ou diminuídos, ela continuou. Também pode ser aconselhável avaliar os níveis de eritropoietina e considerar a possibilidade de anemia de doença renal, doença hepática ou insuficiência endócrina. Um baixo ferro sérico dá origem à possibilidade de anemia de distúrbios crônicos ou deficiência precoce de ferro.
avaliações de esfregaço periférico podem ser bastante úteis na avaliação de anemias normocíticas, disse o Dr. Perkins. Ver hemácias nucleadas ou leucoeritroblastose sugeriria processos mieloftísicos, como infiltração da medula por um tumor hematopoiético ou metastático ou fibrose da medula. Isso levaria a uma medula óssea, assim como a presença de células sanguíneas anormais, como explosões ou células de linfoma.As anemias hemolíticas são tipicamente anemias normocíticas, mas podem ser ligeiramente macrocíticas, especialmente se houver uma contagem de reticulócitos muito alta. Eles também são caracterizados por evidências bioquímicas de destruição de glóbulos vermelhos, como aumento da LDH, aumento da bilirrubina, diminuição da haptoglobina e a evidência de hemossiderina, que é um óxido de ferro insolúvel que muitas vezes é depositado nos tecidos e pode ser visto na urina.
“Fisiopatologicamente”, disse o Dr. Perkins, ” queremos pensar se os defeitos que causam a hemólise são intrínsecos, que são devidos a defeitos nos próprios glóbulos vermelhos.”Isso inclui defeitos de membrana e enzimáticos e hemoglobinopatias. As causas extrínsecas são geralmente causadas por hemólise imunomediada ou danos físicos aos glóbulos vermelhos-exposição a toxinas, drogas ou processos microangiopáticos.
os laboratórios precisam identificar anemias hemolíticas microangiopáticas (MAHA) “porque podem ser emergências médicas.”A anemia hemolítica microangiopática é marcada por coagulação intravascular inadequada, que por sua vez leva ao consumo de plaquetas e anemia hemolítica devido à destruição dos glóbulos vermelhos. Dr. Perkins identificou os três principais tipos de MAHA: trombocitopenia trombótica púrpura (TTP), síndrome hemolítica urêmica (Shu) e coagulação intravascular disseminada (DIC).
a coagulação associada à TTP pode causar sintomas graves do sistema nervoso central e muitas vezes requer plasmaférese para tratamento. O HUS é causado pela toxina Shiga e ocorre com o manuseio inadequado de resíduos fecais de vaca que contaminam a carne ou a água usada na agricultura—e muitas vezes recebe muita imprensa, disse ela, lembrando o surto de Jack in The Box E. coli de 1993 e surtos posteriores associados a espinafre e outros vegetais. Dos três, o DIC é o mais comumente visto em hospitais, onde infecções, complicações obstétricas, traumas, tumores e outras causas podem levar à indução maciça de coagulação/coagulação intravascular. “Quando procuramos fazer um diagnóstico de DIC, provavelmente a coisa mais específica que podemos usar é um dímero D marcadamente elevado.”Plaquetas diminuídas, hematócrito diminuído e shistócitos não são específicos. “Mas é importante identificar DIC, porque você precisa tratar o distúrbio subjacente para tratar a coagulação inadequada.”
em suma, se os laboratórios suspeitarem de uma anemia hemolítica microangiopática, baseada em anemia, trombocitopenia e presença de shistócitos no esfregaço”, então precisamos fazer testes adicionais para identificar a causa”, disse o Dr. Perkins. “Então, fazemos testes para coagulação, toxina Shiga e ADAMTS-13.”Uma deficiência de ADAMTS-13 identifica TTP. O dímero D elevado, como observado, Está ligado ao DIC. E se não for o caso, ” podemos começar a considerar HUS.”
Dr. Perkins concluiu sua palestra abordando anemias macrocíticas, que são megaloblásticas-ou não.
aqueles que não estão associados a doença hepática, hipotireoidismo e mielodisplasia, enquanto as anemias macrocíticas megaloblásticas estão associadas a deficiências de vitamina B12 e folato.
em pacientes com anemia macrocítica, os laboratórios devem começar com um esfregaço de sangue. “Temos neutrófilos hipersegmentados ou macro-ovalócitos?”Os primeiros são uma importante pista morfológica para anemias megaloblásticas e devem levar ao teste de B12 e folato. Uma queda no B12 deve apontar na direção de uma causa gastrointestinal que leva à má absorção. Uma diminuição do folato pode ser devido à má alimentação, doença gastrointestinal ou às demandas de gravidez, infância ou hemólise crônica.
a falta de neutrófilos hipersegmentados deve transformar os laboratórios na direção da anemia não megaloblástica. Olhe para a contagem de reticulócitos. Se for aumentado, pode haver uma hemólise ou hemorragia não reconhecida. Se for normal ou diminuído, considere etiologias como toxicidade do álcool, hipotireoidismo ou doença hepática.
e se nenhuma dessas abordagens produzir respostas, é hora, mais uma vez, de recorrer à medula óssea, de descartar as causas relacionadas à medula óssea da anemia megaloblástica, como mielodisplasia e anemia aplástica. A mielodisplasia é provavelmente a mais comum, particularmente em pacientes mais velhos, e pode ser observada em outras alterações displásicas na medula, como neutrófilos e explosões hipolobados e hipogranulados.Apesar de sua extensa pesquisa, o Dr. Perkins não abordou hemoglobinopatias e outras causas de anemia. É um problema comum, observou ela, com “um grande número de diferentes processos patológicos que podem resultar em anemia.”A Anemia, suas causas e testes e dados relacionados—incluindo parâmetros emergentes do analisador hematológico—podem parecer “esmagadores ao tentar identificar uma causa para um paciente específico”, disse ela.
“queremos ser eficientes na utilização de testes laboratoriais para identificar de forma eficiente e econômica a causa da anemia, para que a terapia apropriada possa ser instituída. Não há nada mais perturbador do que um paciente entrando com uma anemia megaloblástica, e eles têm todos esses estudos de ferro, e então eles têm uma medula óssea ordenada, e vários outros testes que não são racionalmente conduzidos. É mais uma abordagem de espingarda.”
analisadores de Hematologia, páginas 21-38
Qual é o primeiro passo do Dr. Perkins? “Eu quero parar”, disse ela. “Realmente pare e pense.”Uma vez que ela identificou uma anemia baseada na CBC, ela vai olhar para características morfológicas no esfregaço de sangue; olhar para outros dados da CBC; e ouvir atentamente para recolher pistas da história clínica. “Então, nesse ponto, eu falo com meus médicos para que possamos solicitar, de forma econômica, testes que ajudarão a definir a etiologia e conduzir a terapia apropriada.”
Karen Titus é a editora e co-editora da CAP TODAY.
