Harvard Medical School
Departamento de Química Biológica e Farmacologia Molecular (BCMP)
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Boston, MA 02115
os mecanismos moleculares da regulação transcricional são altamente conservados entre os eucariotos. A regulação transcricional em resposta a pistas ambientais e de desenvolvimento é mediada pela ação combinatória e sinérgica de ativadores e repressores específicos de ligação ao DNA em componentes da maquinaria geral de transcrição e atividades modificadoras da cromatina. Grande parte do trabalho neste laboratório combina abordagens genéticas, moleculares e genômicas disponíveis em leveduras para abordar questões fundamentais sobre mecanismos reguladores transcricionais em células vivas. Os projetos atuais incluem 1) experimentos genéticos para testar nosso modelo de três etapas para posicionamento de nucleossomos; 2) uma análise sistemática geral de fatores de transcrição envolvidos na iniciação usando o âncora do sistema; 3) um estudo de fatores envolvidos no alongamento e nucleosome esgotamento em 3′ termina; 4) usando direto RNA sequenciamento de um genoma de análise a nível de mRNA de half-life e 3′-final da formação, 5) o uso de uma funcionalidade de abordagem evolutiva para entender os papéis de várias transcrições, bem como componentes específicos de transcrição co-ativador e co-repressor complexos e ativador e repressor sítios de ligação de mediação ambiental respostas.
os circuitos regulatórios transcricionais envolvidos na transformação celular são de fundamental importância e, claro, diretamente relevantes para o câncer. Estamos usando dois modelos isogênicos (células mamárias e fibroblastos) de câncer humano para elucidar os circuitos regulatórios transcricionais envolvidos no processo de transformação celular. Isso envolve experimentos mecanicistas no ciclo de feedback inflamatório e aspectos relacionados do processo de transformação celular; perfis de genoma inteiro de mRNAs, microRNAs e locais de ligação ao fator de transcrição para fornecer uma visão integrada da transformação celular; e identificar genes, microRNAs e vias regulatórias envolvidas na geração de células-tronco cancerígenas e mammosferas. Os projetos incluem 1) perfil de mRNA, miRNA e linc RNA de esferas vs. células cancerígenas em diferentes tipos de células cancerígenas; 2) Perfil de ribossomo durante a transformação celular; e 3) experimentos ChIP-Seq em grande escala para determinar o papel dos fatores de transcrição na transformação. Por fim, tendo descoberto que o medicamento para diabetes metformina mata seletivamente as células-tronco do câncer, estamos investigando o mecanismo de ação da metformina e seu potencial de prevenção e tratamento do câncer.
