os quelóides são neoplasias fibroproliferativas dérmicas benignas que ocorrem em locais de lesão cutânea como resultado da recuperação anormal da ferida. Eles são caracterizados pelo excesso de acúmulo de matriz extracelular com feixes de colágeno espessados e desorganizados. Ao contrário do tecido cicatricial normal, os quelóides não regridem e podem se estender além dos limites da ferida original (1). Embora a etiologia exata dos quelóides seja pouco compreendida, é geralmente reconhecido que fatores genéticos e ambientais contribuem para sua patogênese. Indivíduos de pele escura com predisposição familiar são particularmente suscetíveis. Apresentamos aqui um caso de quelóides eruptivos associados ao câncer de mama e discutimos os fatores de crescimento comuns associados aos dois.
relato de caso
um Homem afro-americano de 81 anos foi encaminhado para dermatologia em maio de 2007 para avaliação de lesões eruptivas semelhantes a quelóides em seu tronco. Sua história médica foi notável para carcinoma de células renais em 1988 (tratado com nefrectomia), insuficiência cardíaca congestiva, doença renal crônica em estágio 4 e uma longa história de quelóides típicos após trauma leve. Ele também tinha uma história familiar de quelóides. O exame cutâneo revelou um quelóide típico na hélice da orelha esquerda. Também revelou placas hiperpigmentadas escleróticas atípicas com formas figuradas nas costas, Axilas bilaterais, virilha, genitália, pernas, tórax e abdômen (Fig. 1A). De acordo com o relatório do paciente, eles estavam crescendo e se tornando mais pruriginosos. Ele negou trauma ou lesão em qualquer um dos novos locais. Inicialmente, o diagnóstico diferencial foi grande, incluindo micose fungóide, sarcoide e sífilis, mas uma biópsia por punção confirmou o diagnóstico de quelóides.
o paciente voltou à clínica no início de 2008 queixando-se de lesões ampliadas e aumento do prurido sem resposta à triancinolona tópica 0,1%. Ele agora não conseguia levantar os braços acima da cabeça devido a extensos quelóides axilares. A terapia intralesional com triancinolona foi administrada, mas isso supostamente piorou sua condição. Pentoxifilina, hidroxizina, Clobetasol tópico e imiquimod tópico falharam em fornecer alívio adequado. O paciente foi encaminhado para oncologia de radiação para avaliação e foi apresentado na Universidade da Califórnia Davis dermatology grand rounds. Foi recomendada uma triagem maligna para descartar um processo paraneoplásico. Alguns meses depois, ele apresentou à sala de emergência para um problema não relacionado, e uma radiografia de tórax de rotina revelou uma massa em seu peito direito. Um diagnóstico de câncer de mama foi confirmado na biópsia. O paciente então foi submetido a uma mastectomia total direita. No pós-operatório, ele observou uma resolução imediata do prurido grave que havia sido associado aos quelóides. Quatro meses de pós-operatório, observou-se que os quelóides cobriam a mesma área de antes, mas agora eram mais finos (Fig. 1B).
Fig. 1. Melhoria nos quelóides após excisão cirúrgica do câncer de mama. (A) antes da cirurgia, existem inúmeras placas hipertróficas com áreas semelhantes a cordões e nódulos. (B) Após a cirurgia, as placas permanecem, mas são mais finas e as regiões semelhantes a cordões foram substituídas por pequenos nódulos intermitentes. As setas apontam para exemplos de nódulos grossos que se achataram após a cirurgia.
discussão
os quelóides apresentam um desafio formidável, pois muitas vezes são refratários à terapia e podem resultar em morbidade psicológica e física significativa. A forma dos quelóides é atualmente desconhecida, mas a expressão anormal de fatores de crescimento tem sido caracterizada no tecido quelóide. Em nossa paciente, suspeitamos que o carcinoma de mama alterou os fatores de crescimento e os níveis de citocinas, causando uma exacerbação de seus sintomas queloidais. Especificamente, foi relatado que o aumento da expressão do fator de crescimento transformador beta (TGF-β), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e outros fatores de crescimento estão associados ao câncer de mama. Esses mesmos fatores poderiam, em teoria, ter promovido o crescimento de quelóides em nosso paciente que, de acordo com a história médica e familiar anterior, era especialmente suscetível ao seu desenvolvimento.
TGF-β pertence a uma família de proteínas homodiméricas que regulam o crescimento e a diferenciação celular. Altos níveis de expressão de TGF-β podem ser encontrados em neoplasias comuns, incluindo carcinoma endometrial e câncer de mama (2, 3). Dalal et al. (4) relataram que a expressão de alto nível de TGF-β1 está correlacionada com maior incidência de metástase em locais distantes. Em apoio a esta afirmação, Pádua et al. (5) forneceu evidências de que TGF-β prepara câncer de mama para metástase pulmonar. Embora não tenhamos medido o nível de TGF-β EM nossa paciente, pode ter sido elevado secundário ao câncer de mama. TGF-β é geralmente acreditado para desempenhar um papel fundamental na formação quelóide através de suas ações como uma citocina profibrótica. Por meio de cascatas de sinalização pouco claras, TGF-β up-regula a expressão de genes que codificam os colágeno tipo I E VI (6). Estudos sugerem que os fibroblastos derivados de quelóides superexpressam as isoformas TGF-β1 e TGF-β2 (7). Há também algumas evidências que implicam um papel para TGF-β na angiogênese, mediada pelo aumento da produção de VEGF (8).
o VEGF é um mitógeno potente que induz a formação de vasos sanguíneos no tecido normal e maligno. Como os quelóides são caracterizados pelo aumento da densidade dos vasos sanguíneos em comparação com a derme normal ou tecido cicatricial, a expressão anormal de VEGF também tem sido implicada na formação de quelóides (9). O VEGF é superexpresso por câncer de mama e células estromais da mama (10); Assim, níveis aumentados de VEGF podem ter contribuído para a exacerbação dos quelóides observados em nossa paciente.
por último, a superexpressão da sinalização do receptor PDGF tem sido associada a doenças fibróticas e vasculoproliferativas e câncer. Os fibroblastos derivados de quelóides mostram um aumento na capacidade de resposta ao PGDF, provavelmente através da regulação positiva dos receptores PDGF-α (11). Sabe-se que os níveis de PDGF são regulados por células de câncer de mama (12), e uma alta concentração sérica de PDGF está associada ao aumento do risco de metástase. É possível que nosso paciente também tenha níveis anormais de PDGF ou seu receptor.
anteriormente, Coppa et al. (13) relatou um caso de quelóides eruptivos em uma mulher afro–americana com carcinoma endometrial. Eles suspeitaram que a transição da hiperplasia endometrial para o carcinoma predispôs o paciente aos quelóides por meio da alteração dos níveis de citocinas. Embora nossa paciente já tenha histórico de quelóides, suspeitamos que alterações nos fatores de crescimento promotores de quelóides e nas citocinas secundárias ao carcinoma de mama podem ter aumentado a gravidade de seus quelóides. A evidência mais forte disso é que, após a ressecção de seu tumor, o paciente relatou resolução imediata dos sintomas associados aos quelóides. Uma hipótese alternativa, apontada durante o processo de revisão, é que o câncer pode ter induzido uma resposta imune específica do tumor que poderia ter afetado o crescimento dos quelóides, seja pelo reconhecimento cruzado das células fibroblásticas ou por meio de um mecanismo de espectador (14).
agradecimentos
EM é apoiado por prêmios de carreira do Howard Hughes Medical Institute e do fundo Burroughs Wellcome. Esta pesquisa foi realizada no departamento de Assuntos Veteranos do sistema de saúde do Norte da Califórnia.
