Como a kava planta produz o alívio da dor e anti-ansiedade moléculas

Kava (Piper methysticum) é uma planta nativa das ilhas polinésias que as pessoas lá usaram em uma bebida calmante de mesmo nome em rituais religiosos e culturais por milhares de anos. A tradição de cultivar kava e beber durante reuniões importantes é uma pedra angular cultural compartilhada em grande parte da Polinésia, embora os costumes específicos—e as cepas de kava—variem de ilha para ilha. Nas últimas décadas, a kava vem ganhando interesse fora das Ilhas por suas propriedades de alívio da dor e anti-ansiedade como uma alternativa potencialmente atraente para drogas como opióides e benzodiazepínicos porque as kavalactonas, as moléculas de interesse medicinal na kava, usam mecanismos ligeiramente diferentes para afetar o sistema nervoso central e parecem não viciantes. Barras de Kava têm surgido nos Estados Unidos, suplementos de kava e chás que revestem as prateleiras de lojas como o Walmart, e figuras esportivas que precisam de alívio seguro da dor estão divulgando seus benefícios.

esse uso crescente sugere que haveria um mercado considerável para terapias médicas baseadas em kavalactona, mas há obstáculos para o desenvolvimento: por um lado, a kava é difícil de cultivar, especialmente fora dos trópicos. A Kava leva anos para atingir a maturidade e, como espécie domesticada que não produz mais sementes, só pode ser propagada por meio de estacas. Isso pode dificultar que os pesquisadores obtenham uma quantidade grande o suficiente de kavalactonas para investigações ou ensaios clínicos.

Agora, a investigação do Whitehead Institute-membro, e no MIT, professor associado de biologia Jing-Ke Weng e pós-doutorado, de Tomáš Pluskal, publicado online na Natureza Plantas de 22 de julho, descreve uma maneira de resolver esse problema, bem como para criar kavalactone variantes não encontradas na natureza, que pode ser mais eficaz e mais segura como terapêutica.”Estamos combinando o conhecimento histórico das propriedades medicinais desta planta, estabelecido através de séculos de uso tradicional, com ferramentas de pesquisa modernas para potencialmente desenvolver novos medicamentos”, diz Pluskal.

Weng laboratório mostrou que, se os pesquisadores a descobrir quais os genes atrás de um desejável molécula natural—neste caso, kavalactones—eles podem clonar os genes, inseri-los em espécies como leveduras ou bactérias que crescem rapidamente e são mais fáceis de manter em uma variedade de ambientes do que um temperamental planta tropical e, em seguida, obter esses microbiana bio-fábricas para produzir em massa da molécula. Para conseguir isso, primeiro Weng e Pluskal tiveram que resolver um quebra-cabeça complicado: como kava produz kavalactones? Não há gene direto da kavalactona; metabólitos complexos como as kavalactonas são criados por meio de uma série de etapas usando moléculas intermediárias. As células podem combinar esses intermediários, cortar partes deles e adicionar bits a eles para criar a molécula final—a maioria dos quais é feita com a ajuda de enzimas, catalisadores de reação química das células. Assim, para recriar a produção de kavalactona, os pesquisadores tiveram que identificar a via completa que as plantas usam para sintetizá-la, incluindo os genes de todas as enzimas envolvidas.Os pesquisadores não puderam usar sequenciamento genético ou ferramentas comuns de edição de genes para identificar as enzimas porque o genoma de kava é enorme; tem 130 cromossomos em comparação com os humanos 46. Em vez disso, eles recorreram a outros métodos, incluindo o sequenciamento do RNA da planta para examinar os genes expressos, para identificar a via biossintética das kavalactonas.

“É como você ter um monte de peças de Lego espalhadas pelo chão,” Weng diz, “e você tem que encontrar as que se encaixam para se construir um determinado objeto.”

Weng e Pluskal tiveram um bom ponto de partida: eles reconheceram que as kavalactonas tinham uma espinha dorsal estrutural semelhante aos chalcones, metabólitos compartilhados por todas as plantas terrestres. Eles a hipótese de que uma das enzimas envolvidas na produção de kavalactones deve estar relacionado a um envolvido na produção de chalcones, chalcone sintase (CHS). Eles procuraram genes que codificassem enzimas semelhantes e encontraram duas sintases que evoluíram de um gene CHS mais antigo. Essas sintases, que eles chamam de PmSPS1 e PmSPS2, ajudam a moldar o andaime básico das moléculas de kavalactonas.

então, com alguma tentativa e erro, Pluskal encontrou os genes que codificam uma série de enzimas de alfaiataria que modificam e adicionam à espinha dorsal das moléculas para criar uma variedade de kavalactones específicos. Para testar se ele havia identificado as enzimas certas, Pluskal clonou os genes relevantes e confirmou que as enzimas que codificam produziram as moléculas esperadas. A equipe também identificou enzimas-chave na Via biossintética das flavokavains, moléculas em kava que estão estruturalmente relacionadas às kavalactonas e demonstraram em estudos ter propriedades anticancerígenas.Uma vez que os pesquisadores tinham seus genes de kavalactona, eles os inseriram em bactérias e leveduras para começar a produzir as moléculas. Esta prova de conceito para o seu modelo de bio-fábrica microbiana demonstrou que o uso de micróbios poderia fornecer um veículo de produção mais eficiente e escalável para kavalactones. O modelo também poderia permitir a produção de novas moléculas projetadas combinando genes kava com outros genes para que os micróbios produzissem kavalactonas modificadas. Isso poderia permitir que os pesquisadores otimizassem as moléculas para eficiência e segurança como terapêutica.

“há uma necessidade muito urgente de terapias para tratar transtornos mentais e para opções mais seguras de alívio da dor”, diz Weng. “Nosso modelo elimina vários dos gargalos no desenvolvimento de medicamentos a partir de plantas, aumentando o acesso a moléculas medicinais naturais e permitindo a criação de moléculas novas para a natureza.Kava é apenas uma das muitas plantas ao redor do mundo contendo moléculas únicas que poderiam ser de grande valor medicinal. Weng e Pluskal esperam que seu modelo—combinando o uso de descoberta de drogas de plantas usadas na medicina tradicional, genômica, biologia sintética e produção em massa microbiana—seja usado para aproveitar melhor a grande diversidade da química de plantas em todo o mundo, a fim de ajudar os pacientes necessitados.