A hipótese de Knudson, também conhecido como duas-hit hipótese, é a hipótese de que a maioria dos genes supressores de tumor requerem ambos os alelos para ser desativada, através de mutações ou através do silenciamento epigenético, para causar uma alteração fenotípica. Foi formulado pela primeira vez por Alfred G. Knudson em 1971 e levou indiretamente à identificação de genes relacionados ao câncer. Knudson ganhou o Albert Lasker Clinical Medical Research Award de 1998 por este trabalho.
Knudson realizou uma análise estatística sobre casos de retinoblastoma, tumor da retina que ocorre tanto como doença hereditária quanto esporadicamente. Ele observou que o retinoblastoma hereditário ocorre em uma idade mais jovem do que a doença esporádica. Além disso, as crianças com retinoblastoma herdado frequentemente desenvolveram o tumor em ambos os olhos, sugerindo uma predisposição subjacente.Knudson sugeriu que dois “acertos” ao DNA eram necessários para causar o câncer. Nas crianças com retinoblastoma herdado, a primeira mutação no que mais tarde passou a ser identificada como o gene RB1, foi herdada, a segunda adquirida. No retinoblastoma não herdado, em vez disso, duas mutações, ou” hits”, tiveram que ocorrer antes que um tumor pudesse se desenvolver, explicando o início posterior.
mais tarde, foi encontrado que a carcinogênese (o desenvolvimento do câncer) dependia tanto na mutação de proto-oncogenes (genes que estimulam a proliferação de células) e a inativação de genes supressores de tumor, que são genes que mantêm a proliferação de seleção. A hipótese de Knudson refere-se especificamente, no entanto, à heterozigosidade dos genes supressores de tumores. É necessária uma inativação de ambos os alelos, pois um único gene supressor de tumor funcional geralmente é suficiente. Verificou-se que alguns genes supressores de tumor são “dependentes da dose”, de modo que a inibição de uma cópia do gene (por meio de modificação genética ou epigenética) pode encorajar um fenótipo maligno, que é denominado haploinsuficiência.
