Efeito de Iopanoic Ácido Radioiodine Terapia de Hipertireoidismo: a Longo Prazo Resultado de um estudo Controlado Randomizado

Contexto: Telepaque acredita-se rapidamente melhorar o hipertireoidismo; no entanto, pode impedir subsequentes terapia com 131I, possivelmente atrasando-lo por vários meses.

objectivo: Nosso objetivo foi verificar como os pacientes precoces, feitos de eutireóide com Telepaque, podem ser tratados com 131I e comparar seu desfecho de curto e longo prazo com pacientes tratados com 131I, após torná – los eutireóides com carbimazol e β-bloqueadores.

delineamento: foi realizado um ensaio clínico randomizado.

configuração e pacientes: estudamos 200 pacientes hipertireoidismo em um instituto de ensino de cuidados terciários.

intervenções: O grupo IA recebeu Telepaque, 500 mg/d por via oral, para 7 d e, em seguida, nenhum medicamento para 1 wk seguido de terapia com 131I se a captação do pescoço com radioiodo tivesse se recuperado. O grupo controle recebeu 30-40 mg oral carbimazole diariamente até que os pacientes se tornou euthyroid seguido por 131I.

Principais Resultados: Após 1 semana de Telepaque terapia e 6 wk de carbimazole, quase todos os pacientes tornam-se clinicamente e bioquimicamente euthyroid, e 86 e 94% dos pacientes estavam prontos para a terapia com 131I após 1 e 2 semanas fora Telepaque, respectivamente. A taxa de cura, definida como eutireóide mais hipotireóide, após a primeira dose de 131I nos controles e no grupo IA foi de 80 e 76,2%, respectivamente (P = 0,54). Trinta e dois por cento entre os controles e 25% no grupo IA tornaram-se hipotireoidismo dentro de 1 ano (P = 0,33); posteriormente, a taxa anual de hipotireoidismo foi de cerca de 2% em ambos os grupos. Após uma duração média de acompanhamento de 11 anos, 58% dos pacientes no grupo controle e 51% no grupo IA foram hipotireoidismo.

conclusões: Telepaque melhora rapidamente o hipertireoidismo sem comprometer a subsequente terapia com radioiodo, e o resultado da terapia com radioiodo neste subconjunto de pacientes não é de forma alguma diferente em comparação com aqueles preparados por carbimazol.

a terapia com radioiodo é considerada uma importante modalidade de tratamento no hipertireoidismo. Em pacientes de alto risco, como pacientes idosos tireotóxicos com características tireotóxicas graves, pacientes com tempestade tireoidiana iminente e pacientes que sofrem de doença tirocardíaca, a rápida redução do nível do hormônio tireoidiano é desejada ou mesmo imperativa antes que o radioiodo seja administrado para evitar eventos raros, como tempestade tireoidiana no período pós-ativação. A preparação convencional com medicamentos antitireóideos, como as tionamidas, leva de 4 a 6 wk para atingir o status de eutireóide. Da mesma forma, uma alternativa é necessária quando a terapia convencional é contra-indicada (por exemplo, desenvolvimento de agranulocitose com propiltiouracil ou hipersensibilidade às tionamidas). A capacidade de rápida e profundamente tornar os pacientes clinicamente e bioquimicamente eutireoides faz com que agentes colecistográficos orais (OCAs), como ácido iopanóico (IA) (Telepaque) e ipodato (Oragrafina) uma ferramenta extremamente atraente e inestimável em tais condições (1-8).

o valor de iodo inorgânico plasmático é elevado a um nível significativo devido à liberação de uma grande quantidade de iodo a partir de OCAs. Acreditava-se que seu uso pode impedir a subsequente terapia com radioiodo (131I), possivelmente atrasando-a por vários meses. Em um estudo piloto, já havíamos demonstrado anteriormente que a cinética do iodo em pacientes hipertireoidismo é significativamente diferente dos indivíduos eutireóides e que a maioria deles está pronta para a terapia com 131I após apenas 1 wk de OCA (5), resultados semelhantes aos mostrados por Shen et al. (6). No entanto, ambos os estudos tiveram um pequeno número de pacientes, e não havia literatura disponível sobre o resultado a longo prazo de pacientes tratados com radioiodo após OCA como adjuvante. Portanto, planejamos um ensaio clínico randomizado para ver como início de pacientes, feita euthyroid com Telepaque, podem ser tratados com 131I e comparar o seu curto e a longo prazo, resultado com pacientes tratados com 131I, depois de fazer-lhes euthyroid com carbimazole e/ou β-bloqueadores.

Pacientes e Métodos

tamanho da Amostra

Em nossa experiência de tratamento de mais de 3000 pacientes com hipertireoidismo radioiodine mais de três décadas, a primeira dose radioiodine taxa de sucesso é de cerca de 80%. O tamanho da amostra, calculado usando a fórmula para comparar as duas proporções com um nível de significância (α) De 0,05 e potência (1 − β) de 90%, foi de 170 (85 em cada braço) para atingir o objetivo. Um método de randomização simples (200 números aleatórios foram gerados por meio de uma tabela de números aleatórios) com ocultação foi usado para alocar os pacientes a dois grupos neste estudo prospectivo. Porque o iodo estável lançada a partir de um agente de contraste pode diminuir o iodo radioativo captação na tireóide (RAIU), o que pode levar a uma menor taxa de sucesso, até mesmo 60% de taxa de sucesso, com a primeira dose de radioiodine em pacientes recebendo Telepaque como adjuvante, foi considerado clinicamente aceitável de troca para o controlo rápido da thyrotoxic recursos.

duzentos pacientes hipertireoidismo consecutivos, que não preencheram os critérios de exclusão, foram recrutados para este estudo controlado randomizado de janeiro de 1991 a dezembro de 1996 após o consentimento informado por escrito. Pacientes com oftalmopatia grave de Graves Graves ou tratamento prévio de hipertireoidismo com radioiodo ou cirurgia, aqueles com hipersensibilidade ao iodo, mulheres grávidas e lactantes e pacientes sem vontade de dar consentimento informado por escrito foram excluídos do estudo.

os pacientes foram randomizados em dois grupos com 100 pacientes em cada braço. 1) O grupo de controle receberam 131I depois que eles foram feitos euthyroid convencionalmente com um antithyroid de drogas (carbimazole comprimidos, 30 a 60 mg em duas a três doses divididas, afilado para 10-20 mg uma vez ao dia) com ou sem o uso de β-bloqueadores (propranolol, um não-seletivos β-bloqueador; 120 mg/d em três doses divididas). 2) o grupo IA, 100 pacientes sem drogas, que foram designados para o grupo de intervenção, foram administrados 500 mg/d Telepaque por via oral para 7 D como monoterapia e, em seguida, nenhum medicamento para 1 wk seguido de terapia 131I se RAIU tivesse se recuperado para o início.

todos os doentes estavam clinicamente e bioquimicamente eutiroidianos no momento da terapêutica com radioiodo. O tratamento antitireóideo foi interrompido 72-96 h antes da terapia com radioiodo nos controles e nunca foi reintroduzido ao longo do estudo. Da mesma forma, Telepaque não foi prescrito novamente. O radioiodo (150 µCi/g de tecido tireoidiano, corrigido para 24-h RAIU) foi administrado após a obtenção do consentimento informado por escrito dos pacientes. A massa tireoidiana foi estimada por varredura tireoidiana ou palpação manual.

a avaliação pós-radioiodoterapia foi feita em intervalos de 3 meses para o primeiro ano e 6 a 12 meses depois, até que os pacientes se tornaram hipotireoidismo. Outra dose de radioiodo foi administrada a pacientes com hipertireoidismo persistente no final do período de acompanhamento de 3 meses e foi repetida até que os pacientes se tornassem eutireoides ou hipotireoides. Embora o hipotireoidismo tenha sido considerado o desfecho, os pacientes foram considerados curados quando se tornaram estavelmente eutireóides ou desenvolveram hipotireoidismo permanente. O eutireoidismo foi considerado estável quando persistiu por pelo menos 12 meses após a primeira evidência.

análise estatística

os valores quantitativos são expressos como média ± DP. Sob análise univariada, o teste t não pareado e χ2 foram aplicados para comparar variáveis quantitativas e qualitativas independentes com o desfecho, respectivamente. O teste t pareado foi aplicado para procurar qualquer alteração significativa nos testes de função RAIU e tireoide no grupo IA entre vários pontos de tempo. Uma curva de sobrevida de Kaplan-Meier foi traçada para mostrar a fração eutireóide (pacientes restantes eutireóide) em vários pontos no tempo em ambos os grupos e, posteriormente, o teste de log-rank foi aplicado para procurar qualquer diferença significativa entre esses dois grupos. Um valor de P menor que 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Os pacotes estatísticos SAS 8.2 e SPSS 10.5 foram utilizados para as análises estatísticas.

Resultados

Quinze pacientes entre controles e 16 pacientes do grupo IA foram perdidos para follow-up (não veio para avaliação adicional após a primeira dose de 131I). Portanto, os dados foram analisados para 85 pacientes entre os controles e 84 pacientes no grupo IA. Os pacientes foram acompanhados pela duração média de 11 anos (intervalo de 8 a 13 anos). Não houve diferença significativa nos perfis clínicos e demográficos dos dois grupos (apresentados na Tabela 1). Como esperado, a maioria dos pacientes com hipertireoidismo foi diagnosticada com doença de Graves. A doença de Graves foi diagnosticada segundo critérios já estabelecidos (9).

após 1 wk de terapia Telepaca e 6 wk de carbimazol, quase todos os pacientes tornaram-se clinicamente e bioquimicamente eutireóide. Embora RAIU tenha diminuído severamente no final da terapia Telepaca, ela se recuperou rapidamente e, dentro de 2 wk, quase todos os pacientes estavam prontos para o tratamento com radioiodo (Tabela 2). Os detalhes e o resultado da terapia com radioiodo são apresentados na Tabela 1. A taxa de cura (eutireóide mais hipotireóide) após a primeira dose de 131I nos controles e no grupo IA foi de 80 e 76,2%, respectivamente (P = 0,54). Após uma duração média de seguimento de 11 anos, 49 e 51% dos doentes do grupo IA e 42 e 58% dos controlos foram eutiroideia e hipotiroideia, respetivamente (P = 0,39). Trinta e dois por cento dos pacientes entre os controles e 25% no grupo IA tornaram-se hipotireoidismo dentro de 1 ano; depois disso, a taxa anual de hipotireoidismo foi de cerca de 2% em ambos os grupos. A figura 2 mostra a curva de sobrevida de Kaplan-Meier mostrando a fração eutireóide (pacientes restantes eutireóide) em vários pontos no tempo em ambos os grupos. O teste log-rank mostrou que não houve diferença significativa (P = 0.40) na proporção eutireóidea entre os dois grupos em vários momentos.

discussão

os OCAs atuam alterando o metabolismo do hormônio tireoidiano de várias maneiras, a saber, inibição das deiodinases tipo I, II e III, inibição competitiva da ligação do T3 ao receptor nuclear, bloqueio da secreção do hormônio tireoidiano, deslocando T4 e T3 de seus locais de ligação às proteínas e reduzindo a conversão de T4 em T3 (10-15). Eles podem alcançar uma rápida redução dos níveis de hormônio tireoidiano e do status eutireóideo em casos de tireotoxicose. Embora os níveis séricos de T3 possam diminuir até 77% já em 12 h e possam se tornar normais em 1-5 d, os níveis séricos de T4 diminuem progressiva e modestamente, aproximadamente 20% nas primeiras 24 h com redução do nadir em 1-2 wk (4-8). Da mesma forma, todos os nossos pacientes tornaram-se eutireóides após apenas 1 wk de terapia Telepaca. Os valores de T3 e T4 atingiram um nadir no final do tratamento Telepaco (P = 0,001) e, em seguida, apresentaram alguma ligeira elevação (estatisticamente não significativa).

com o metabolismo do OCA, grandes quantidades de iodo inorgânico são liberadas na circulação, refletidas pelo aumento do teor sérico de iodo total e inorgânico e pelo aumento da excreção urinária de iodo. Esta foi a base da suposição de que nenhuma terapia com radioiodo é possível se os pacientes forem pré-tratados com OCAs. Além disso, alguns autores argumentam que o uso de OCAs no hipertireoidismo pode possivelmente piorar as características tireotóxicas e/ou desenvolver resistência à terapia mais convencional (16, 17). No entanto, nosso estudo demonstrou que, embora o valor médio de iodo urinário tenha aumentado de 6.6 ± 2,9 µg / dl (no início) a 1650 ± 237 µg/dl (no final do tratamento Telepaco) e permaneceu muito alto (1100 ± 212 µg/dl a 1 wk depois) no grupo IA, RAIU se recuperou em 86 e 94% dos pacientes dentro de 1 e 2 wk, respectivamente (o valor médio de iodo urinário entre os controles foi de 6,9 ± 3,3 µg/dl). O curso adicional e o resultado nesses pacientes também foram semelhantes aos tratados com radioiodo após torná-los eutireóides com carbimazol. A primeira dose média e a dose cumulativa média de radioiodo administrada em ambos os grupos de pacientes não foram estatisticamente diferentes entre si. Além disso, não houve diferença estatisticamente significativa no resultado da terapia com radioiodo; seja o resultado de uma dose única de terapia com radioiodo, o resultado final no final do estudo ou a taxa de hipotireoidismo. Como esses pacientes foram acompanhados por um período suficientemente longo, pode-se concluir razoavelmente que o pré-tratamento com Telepaque não altera a característica biológica e o comportamento da doença e o resultado clínico a longo prazo da terapia com radioiodo.

Apesar de vários efeitos adversos da OCA de tratamento, tais como erupção cutânea, trombocitopenia, dor de cabeça, náuseas, vômitos, diarréia, disúria, uricosuria, e insuficiência renal têm sido relatados (18-20), encontramos nenhum destes efeitos secundários graves, exceto queixas de náuseas ligeiras e vómitos em alguns pacientes. As razões provavelmente foram o uso de uma dose baixa de Telepaque (apenas 500 mg por dia) e por uma duração muito curta (por apenas 1 wk).

Em resumo, podemos concluir que Telepaque pode ser usado para o rápido controle do hipertireoidismo, sem quaisquer efeitos adversos significativos ou comprometer a subsequente radioiodine terapia, e o resultado a longo prazo do radioiodine terapia neste subgrupo de pacientes não é, de forma diferente, em comparação com controles preparados por métodos convencionais.

Abreviaturas:

• IA,

  Iopanoic ácido;

• OCA,

  oral cholecystographic agente;

• RAIU,

  iodo radioativo captação na tireóide.