Fronteiras em Pediatria

Epidemiologia

Ambos epidemiológica e aspectos clínicos da Doença de Kawasaki (DK) apoiar fortemente um Infecciosas de etiologia. As características clínicas do KD, incluindo febre, erupção cutânea, alterações da mucosa, eritema conjuntival, e linfadenopatia cervical são compatíveis com uma doença infecciosa, e muitos comuns (predominantemente viral) infecções por necessidade estão incluídas no diagnóstico diferencial de KD.A doença de Kawasaki (KD) é uma doença mundial, com taxas de incidência variadas que refletem principalmente a composição racial das populações de vários países. A maior incidência de KD é no Japão, e isso tem aumentado constantemente com uma taxa anual de 308,0 por 100.000 crianças menores de 5 anos relatada em 2014 (1). No Japão, uma em cada 65 crianças desenvolve KD aos 5 anos de idade. A segunda maior taxa relatada foi de 199,7 por 100.000 < 5 anos de idade em 2014 na Coreia do Sul (2), Enquanto Taiwan tem a terceira maior taxa, 82,8 por 100.000 < 5 anos de idade em 2010 (3). Em países com populações predominantemente não Asiáticas, a taxa anual usual é de 10-20 por 100.000 <5 anos de idade (4).Mais de 15.979 casos de KD foram relatados no Japão em 2015, com aglomerados locais ocorrendo comumente, ao contrário das epidemias nacionais que ocorreram em 1979, 1982 e 1985-86 (1, 5). Nessas epidemias, parecia haver propagação ondulatória de uma prefeitura para uma adjacente, um padrão muito semelhante à disseminação de doenças virais específicas, como o sarampo, por exemplo, no Japão, apoiando fortemente uma etiologia infecciosa da KD. No Havaí, com sua complexa população multirracial e multiétnica, a incidência anual geral de KD é de cerca de 50,4/100.000 < 5 anos; para crianças étnicas japonesas no Havaí, a taxa é de cerca de 210,5 e para caucasianos de cerca de 13,7, com taxas intermediárias para crianças de nativos havaianos, chineses, filipinos e outros países asiáticos (6). As diferenças muito marcantes nas taxas étnicas específicas são indicativas de uma base genética muito forte de suscetibilidade.

a proporção de pacientes KD do sexo masculino: feminino se aproxima de 1,5:1 em praticamente todos os países (1, 4), e complicações cardíacas graves de KD são ainda mais significativamente super-representadas em homens. A base da preponderância masculina não é clara, mas semelhante à observada em muitas doenças infecciosas.

a doença de Kawasaki (KD) tem uma distribuição etária marcante, com quase 100% dos casos ocorrendo em crianças, 80% em crianças <5 anos de idade e 50% naqueles <2 anos de idade. Em uma recente pesquisa japonesa, 0,7% dos casos tinham ≥ 10 anos de idade (1). A curva de incidência de idade de KD pode ajudar a elucidar fatores de risco e parece compatível com um agente infeccioso altamente transmissível onipresente, e é semelhante ao observado com vírus sincicial respiratório (RSV), por exemplo. A idade máxima de KD é de aproximadamente 10-11 meses de vida, com uma incidência relativamente baixa nos primeiros 6 meses, sugerindo tanto a possibilidade de imunidade transplacentária como vista em muitas doenças infecciosas clássicas, bem como o aumento progressivo graus de imunidade ao agente KD ao longo da infância.

a sazonalidade do KD, com picos de inverno no Japão e predomínio inverno-primavera nos EUA e em muitas outras áreas temperadas, é altamente sugestiva de etiologia viral (provavelmente viral respiratória) (4, 7). Alguns relatórios sugeriram picos de verão e inverno (Pequim e Xangai), ou picos de primavera (Sichuan e Hong Kong), enquanto nenhuma sazonalidade Clara foi vista no Havaí (6), e a predominância de inverno foi relatada de pelo menos alguns países do Hemisfério Sul. Apesar da sazonalidade observada, na maioria das áreas casos esporádicos são reconhecidos ao longo do ano, contrastando um pouco com os padrões usuais comumente vistos com muitas doenças virais respiratórias altamente transmissíveis. KD recorrente é definido como uma nova doença que atende aos critérios KD começando pelo menos 3 meses e geralmente dentro de 2 anos após um episódio inicial de KD, quando os níveis de marcadores inflamatórios se normalizaram completamente. A recorrência ocorre em cerca de 1% ou menos de todos os pacientes com DK e em até 3% dos de etnia Asiática (8).

Durante um surto de KD no Mikayo Ilha, o Japão, em 1980-1981 (um bastante isolado população de cerca de 80.000 naquele tempo), 9 KD casos foram diagnosticados em um período de 1 mês, e 4 dos casos tinham fechar geográfica e contatos sociais, apoiando a possibilidade de direcionar a pessoa para pessoa, de transmissão de uma KD agente etiológico (9). Embora haja outras evidências diretas limitadas para indicar que a KD pode ser transmitida de pessoa para pessoa, por exemplo, em um ambiente de creche, muitas evidências circunstanciais apóiam uma etiologia infecciosa com indivíduos geneticamente suscetíveis manifestando as características clínicas da KD e outros com sintomas triviais ou sem sintomas. Casos simultâneos ou sequenciais em irmãos, gêmeos ou outros contatos são relatados, especialmente durante surtos japoneses (10). No Japão, os casos secundários de irmãos ocorrem em taxas substancialmente mais altas do que a população infantil em geral. Os casos de irmãos são relatados com mais frequência em gêmeos do que em não gêmeos, sugerindo suscetibilidade genética e transmissão de pessoa para pessoa. Os dados da família japonesa sugerem que os casos de irmãos tendem a se agrupar no mesmo dia do caso índice ou 7 dias depois (11).

história de aumento da frequência de doenças respiratórias antecedentes em KD em comparação com os controles foi documentada na década de 1980 em várias investigações de surtos (12, 13). Juntamente com as características epidemiológicas observadas acima, as características clínicas características da KD também sugerem fortemente que um agente infeccioso, talvez um que ainda não tenha sido identificado como um patógeno humano, está etiologicamente relacionado à KD.

patogênese

as características epidemiológicas da KD descritas acima apoiam fortemente a infecção com um agente onipresente que geralmente resulta em infecção assintomática, mas causa KD em um pequeno subconjunto de crianças geneticamente predispostas. A ocorrência de epidemias e disseminação geográfica de KD durante epidemias suporta um agente único atualmente desconhecido ou um grupo de agentes intimamente relacionado como etiologia. A falha dos pacientes com KD em responder à antibioticoterapia torna uma etiologia viral mais provável do que uma causa bacteriana. Além disso, a prevalência de células T CD8 no infiltrado inflamatório e a regulação positiva de células T citotóxicas e genes da via interferon nas artérias coronárias de crianças que morreram de KD são muito sugestivas de etiologia viral (14, 15).Descobrimos uma resposta IGA oligoclonal nas artérias coronárias de crianças que morreram de KD, e fizemos anticorpos sintéticos KD de “primeira geração” usando cadeias pesadas IGA oligoclonais com cadeias leves aleatórias (16-19). Estes “primeira geração” anticorpos detectados antigen residentes no ciliadas epitélio brônquico em KD pulmão e em um subconjunto de macrófagos em KD, mas não em bebês de controle de tecidos, por imunohistoquímica; o antigénio no pulmão localizada a injeção intracitoplasmática de inclusão corpos que foram identificados com manchas de proteína e RNA (20-22). Os corpos de inclusão foram identificados em crianças dos EUA e do Japão usando um único anticorpo monoclonal, sugerindo fortemente um único agente infeccioso como causa (20, 22, 23). Os corpos de inclusão também podem ser identificados em algumas crianças KD que morreram até meses a anos após o início (21). Outras investigações de amostras pulmonares KD de fase aguda mostraram regulação positiva dos genes da via interferon e partículas semelhantes a vírus nas proximidades dos corpos de inclusão por microscopia eletrônica de transmissão (23). No entanto, esses anticorpos não identificaram o antígeno específico por Western blot e ensaios de imunoprecipitação, provavelmente devido à falta de parceiros de cadeia pesada e leve cognatos nesses anticorpos de “primeira geração”. Este problema foi recentemente superado pela preparação de anticorpos de” segunda geração ” de plasmablastos de sangue periférico KD agudos, que incluem parceiros de cadeia leve e pesada cognatos e mostram grande promessa na identificação de antígeno específico (24).Uma teoria atualmente favorecida por alguns é que a KD pode resultar da infecção por qualquer um de uma ampla gama de agentes infecciosos em um hospedeiro geneticamente predisposto, e alguns investigadores propõem um defeito imunológico em crianças KD. Acreditamos que essas teorias não explicam os achados epidemiológicos em KD. Se vários agentes podem causar KD, epidemias não seriam observadas ou agentes infecciosos conhecidos específicos seriam identificados por um estudo epidemiológico cuidadoso como associados às epidemias. Na verdade, houve uma ausência de associação de KD com agentes infecciosos conhecidos durante epidemias e surtos, apesar do estudo cuidadoso de epidemiologistas no Japão, nos EUA nos centros de controle de doenças e em outras nações (5, 12, 13, 25). Se algum dos múltiplos agentes pode causar KD, uma taxa de recorrência substancialmente maior do que a observada 1-3% nos EUA e no Japão seria provável. Como a grande maioria dos pacientes não desenvolve outros problemas de saúde após o KD, um defeito imunológico parece altamente improvável.

nossos estudos demonstrando uma resposta imune IGA orientada por antígeno em KD aguda e a presença de antígeno KD em corpos de inclusão intracitoplasmática no epitélio brônquico KD nos levam a apresentar o seguinte modelo de patogênese KD (Figura 1). Propomos que um vírus de RNA atualmente não identificado (provavelmente “novo”) infecta o epitélio brônquico ciliado, causando infecção assintomática na maioria dos indivíduos e KD em um pequeno subconjunto de crianças geneticamente predispostas. Crianças < 6 meses de idade são menos suscetíveis devido ao anticorpo materno passivo. O vírus pode resultar em casos esporádicos de KD ou em surtos. O agente pode permanecer persistente em corpos de inclusão citoplasmáticos, com derramamento intermitente no trato respiratório de indivíduos previamente infectados. Ele pode entrar na corrente sanguínea através de macrófagos e alvo particularmente as artérias coronárias e também outros locais. Células plasmáticas IGA específicas para antígenos(17, 19, 20, 22, 23) e as células T CD8 (14, 15, 26) respondem à infecção, mas as artérias coronárias podem ser danificadas. O fornecimento de anticorpos específicos direcionados ao agente KD onipresente poderia explicar a eficácia da gamaglobulina intravenosa (IVIG) no tratamento da KD. Esses anticorpos específicos estão presentes no IVIG porque a maioria dos doadores adultos foi infectada de forma assintomática durante a infância, o que explica a prevalência reduzida em crianças mais velhas e a raridade de KD em adultos. Após a infecção, 97-99% dos pacientes com KD são imunes ao agente e não apresentam recorrência de KD. O agente pode se espalhar pela população a partir de contatos comunitários com infecção primária assintomática, particularmente no inverno-primavera, ou de um contato próximo que havia sido previamente infectado e, em seguida, intermitentemente derrama o agente, resultando em casos durante outras estações. Acreditamos que nosso modelo, embora especulativo, se encaixa achados clínicos e epidemiológicos em KD muito melhor do que outros modelos especulativos atualmente propostos.

Figura 1. Um modelo proposto de patogênese KD.

a identificação da etiologia da DK é o objetivo de pesquisa mais importante no campo. Com essas informações, um teste de diagnóstico pode ser desenvolvido, a terapia melhorada e a prevenção se tornam possíveis. Esperançosamente, em um futuro próximo, a etiologia pode ser descoberta usando anticorpos sintéticos derivados da resposta imune das células B dos pacientes com KD ao agente desencadeante.

contribuições do autor

AR e SS contribuíram igualmente para conceber os tópicos abordados e na autoria do trabalho.

Declaração de conflito de interesses

os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.