Genética e Glaucoma

fatores genéticos contribuem para o desenvolvimento da maioria dos tipos de glaucoma. A doença de início precoce (antes dos 35 anos) exibe herança autossômica dominante autossômica recessiva, enquanto a herança do glaucoma de início adulto é complexa devido à influência de múltiplos fatores genéticos e/ou ambientais. Métodos genéticos e genômicos atuais identificaram genes responsáveis por glaucomas de início precoce, bem como fatores de risco genéticos que contribuem para o adultonsetglaucoma.

GLAUCOMA congênito

atualmente, sabe-se que dois genes causam congenitalglaucoma, codificação CYP1B1 para citocromo P450 1B1 e ltbp2 (fator de crescimento transformador latente-B bindingproteína 2).1 mutações em ambos os genes causam autossomalrecessivecongenital glaucoma. O(s) Papel (s) das mutanteproteínas na patogênese da doença ainda não é conhecido.

GLAUCOMA de desenvolvimento

síndrome de Axenfeld-Rieger, aniridia e glaucomaassociada à disgenesia do segmento anterior são causadaspor mutações em PITX2, PAX6 e FOXC1, respectivamente.2,3 todos os três desses genes codificam para fatores de transcrição ativos no desenvolvimento ocular. Mutações nestes gêneroscausar doença predominantemente herdada.

GLAUCOMA juvenil de ângulo aberto

aproximadamente 20% dos pacientes com glaucoma de ângulo aberto antes dos 35 anos têm mutações na codificação de MIOC para miocilina.4 os parentes de primeiro grau dos portadores de mutação MIOC têm 50% de chance de herdar themutation (herança dominante) e devem ser submetidos a testes genéticos e exames oftalmológicos regulares. Pacientes com mutações MIOC MIOC podem se beneficiar de abordagens terapêuticas que aliviam o estresse do retículo endoplasmático, como o fenilbutirato.5 como várias mutações do MIOC causam doença de início adulto, as mutações genéticas do formyoc de triagem também devem ser consideradas para pacientes que desenvolvem a doença após os 35 anos e têm uma história familiar de glaucoma.6

GLAUCOMA familiar de tensão NORMAL

uma duplicação do gene TBK1 causa uma forma rara glaucoma de tensão normal offamilial (NTG).7 TBK1interactswith optineurin, uma proteína que também é uma causa rara de NTG.8 pacientes com NTG que têm familiares também afetadosa doença pode se beneficiar de formutações de triagem genética em TBK1 e OPTN. Como ambos os produtos genéticos estão envolvidos na sinalização do fator de necrose tumoral-a,é possível que os portadores de mutação possam se beneficiar dos inibidores do fator de necrose tumoral-a, embora mais estudos sejam necessários para confirmar esses achados.9

GLAUCOMA de ângulo aberto primário de início adulto

avanços recentes em tecnologias genômicas tornaram possível estudar as etiologias genéticas de formas comuns de glaucoma de início adulto. Por exemplo, vários estudos de associação em todo o genoma para angleglaucoma aberto primário (POAG) foram concluídos. A pesquisa fromiceland identificou variações da sequência do ADN na região CAV1 / CAV2 do gene associada com o POAG, e thisfinding foi replicado nos casos e nos controles que envolvem assuntos brancos dos Estados Unidos.10,11

GLAUCOMA de ângulo aberto primário de início adulto

avanços recentes em tecnologias genômicas tornaram possível estudar as etiologias genéticas de formas comuns de glaucoma de início adulto. Por exemplo, vários estudos de associação em todo o genoma para angleglaucoma aberto primário (POAG) foram concluídos. A pesquisa fromiceland identificou variações da sequência do ADN na região CAV1 / CAV2 do gene associada com o POAG, e thisfinding foi replicado nos casos e nos controles que envolvem assuntos brancos dos Estados Unidos.10,11 um estudo usandoaustralianos com glaucoma avançado encontrou significativassociações entre POAG e os genes CDKN2BAS e TMCO1 12. O CDKN2BAS e SIX1/SIX6 geneswere associados com POAG, e o CDKN2BAS anda regulamentar região no cromossomo 8q22 foram associatedwith NTG em uma meta-análise de GlaucomaGene Ambiente de Iniciativa (GLAUGEN) e NationalEye Instituto de Glaucoma de Genética Humana de Colaboração(VIZINHO)13. Pesquisas adicionais sugerem que o thatTMCO1 está associado a PIO elevada, enquanto o CDKN2BAS pode afetar principalmente a suscetibilidade do nervo óptico à degeneração 14,15.

PRIMÁRIO de ÂNGULO fechado, GLAUCOMA

UM estudo recente usando os pacientes com primário de ângulo closureand controles a partir de cinco diferentes Asiático populationsidentified associações significativas com o PLEKHA7 e COL11A1 genes e um intergenic região entre PCMTD1 e ST18 no cromossomo 8q16. Ainda não se sabe como esses genes podem contribuir para o glaucoma primário de fechamento de emaranhados, embora mecanismos potenciaisincluam a regulação da permeabilidade celular, escleralrigidez e crescimento ocular.

síndrome de esfoliação e GLAUCOMA

na população Islandesa, uma associação em todo o genoma identificou o LOXL1 como um fator de risco genético importante para a síndrome de esfoliação, 17 um achado que foi replicado em populações em todo o mundo. A frequência dos alelos de risco LOXL1 é alta tanto nos indivíduos afetados quanto nos não afetados, sugerindo que outros fatores, que podem ser genéticos ou ambientais, também devem contribuir para a doença18.

testes genéticos para GLAUCOMA

testes genéticos devem ser considerados para pacientes com doença de início precoce e para pacientes com doença adulta que têm familiares afetados por glaucoma.A detecção de mutações fará geneticcounseling informado possível e poderia igualmente afectar o surveillanceplanning e as decisões terapêuticas. Testes baseados em genes para glaucomas de início adulto (POAG, NTG, angleclosureglaucoma primário e síndrome de esfoliação) ainda não têm a sensibilidade e especificidade esperadas para um teste clínico útil. Os esforços de pesquisa em andamento são provavelmente genes adicionais de toyield associados a essas condições, no entanto, tornando possíveis testes genéticos futuros para adultos-onsetconditions.Janey L. Wiggs, MD, PhD, é o professor associado Paul AustinChandler de Oftalmologia, Harvard Medical School, Massachusetts Eyeand Ear Infirmary, Boston. Dr. Wiggs pode bereached pelo telefone (617) 573-6440; [email protected].

1. Lim SH, Tran Viet KN, Yanovitch TL, et al. Mutações CYP1B1, MYOC e LTBP2 em glaucomapacientes congênitos primários nos Estados Unidos. Am J OphthalmolM. 2013;155(3):508-517.
2. Reis LM, Tyler RC, Volkmann Kloss BA, et al. PITX2 e FOXC1 espectro de mutações em síndromes oculares. Eur Jhum GenetM. 2012;20(12):1224-1233.
3. Lee H, Khan R, O’Keefe M. Aniridia: patologia e manejo atuais. Acta OphthalmolM. 2008;86(7):708-715.
4. Alward WL, Kwon YH, Khanna CL, et al. Variações no gene da miocilina em pacientes com glaucoma de ângulo aberto.Arco Oftalmolm. 2002;120(9):1189-1197.
5. Zode GS, Kuehn MH, Nishimura DY, et al. A redução do estresse ER por meio de uma acompanhante química evita doençafenótipos em um modelo de camundongo de glaucoma primário de ângulo aberto. J Clin InvestM. 2011;121(9):3542-3553.
6. Shimizu S, Lichter PR, Johnson AT, et al. Prevalência dependente da idade de mutações no locus GLC1A no glaucoma de ângulo aberto primário. Am J OphthalmolM. 2000;130(2):165-177.
7. Fingert JH, Robin AL, Stone Jl, et al. Variações do número de cópias no cromossomo 12q14 em pacientes com glaucoma de normaltensão. Hum Mol GenetM. 2011;20(12):2482-2494.
8. Minegishi Y, Iejima D, Kobayashi H, et al. A interação reforçada com optineurina E50K-TBK1 evoca insolubilidade proteica e inicia o glaucoma primário de ângulo aberto familiar . Hum MolGenetM. doi: 10.1093 / hmg / ddt388.
9. Roh M, Zhang Y, Murakami Y, et al. O Etanercept,um inibidor amplamente utilizado do fator de necrose tumoral-α (TNF-α), evita a perda de células ganglionares da retina em um modelo de glaucoma em ratos. PLoS OneM. 2012; 7(7): e40065.
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11. Wiggs JL, Kang JH, Yaspan BL, et al. Variantes comuns perto de CAV1 e CAV2 estão associadas ao openangleglaucoma primário em caucasianos dos EUA. Hum Mol GenetM. 2011;20(23):4707-4713.
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16. Vithana EN, Khor CC, Qiao C, et al. As análises de associação em todo o genoma identificam três novos loci de suscetibilidade para glaucoma de ângulo primário. Nat GenetM. 2012;44(10):1142-1146.
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