Os macrolídeos são divididos em 2 classes, incluindo avermectin e milbemycin. A classe avermectina inclui ivermectina, doramectina, Abamectina, eprinomectina e selamectina. No entanto, moxidectina, nemadectina e milbemicina são os membros da classe milbemicina . Todos esses medicamentos antiparásicos mencionados acima têm uma ampla gama de usos seguros e eficazes, se prescritos conforme indicado nos rótulos. Devido às propriedades altamente lipofílicas, a ivermectina é bem absorvida por via parenteral, oral ou tópica com uma taxa excretora de >90% através das fezes e <2% da urina. A intoxicação por ivermectina foi bem documentada na literatura veterinária e geralmente resulta de overdose ou administração inadequada do Produto destinado a animais de grande porte. A gravidade dos sinais clínicos associados à intoxicação por ivermectina depende do nível de exposição e idade dos animais e inclui letargia, bradicardia, ataxia, hipersalivação, vômitos, tremores musculares, midríase, coma, obtundação, insuficiência respiratória, cegueira aparente e até morte . Entre os cães, uma subpopulação de Collies e outras raças relacionadas são comumente suscetíveis à intoxicação por ivermectina devido à homozigosidade no locus ABCB1-Consequently conseqüentemente, a glicoproteína P defeituosa nesses cães será incapaz de proteger o SNC da dose tóxica de macrolídeos . Os animais jovens são mais propensos aos efeitos tóxicos de todos os macrólidos porque têm uma barreira hematoencefálica imatura que é incapaz de manter as avermectinas fora do SNC .Historicamente, nenhum estudo foi realizado para avaliar o nível tóxico de ivermectina em leões, no entanto, um que os dados limitados que existem não dão uma dose terapêutica clara recomendada. Alguns estudos em leões avaliaram com sucesso a atividade anti-helmíntica da ivermectina contra vários nematóides a uma taxa de dose de 0,3 mg/kg de peso corporal . No entanto, uma dose semelhante de ivermectina resultou no início da intoxicação aguda em um grupo de leões e cães predispostos, sugerindo novas investigações de dosagem e este medicamento deve ser usado com cautela. Embora a toxicose por ivermectina seja bem conhecida em animais de companhia , há escassez de literatura sobre cegueira induzida por ivermectina em leões. Poucos dos animais intoxicados podem manifestar cegueira aparente com ou sem outros sinais clínicos. Encontramos dados publicados documentando lesões retinianas associadas à intoxicação presumida por ivermectina em 2 cães em 1989 . Epstein e Hollingsworth também relataram um caso de cegueira aparente em um Jack Russell Terrier após uma aparente overdose de ivermectina. Um exame oftalmológico detalhado do cão afetado realizado usando biomicroscopia de lâmpada de fenda, oftalmoscopia indireta e eletrorretinografia revelou reflexo de luz pupilar diminuído, resposta de ameaça, reflexo ofuscante e edema retiniano em ambos os olhos. O cão foi tratado com ILE e posteriormente recuperado. Um caso semelhante de cegueira bilateral também foi relatado em um potro de mula em miniatura . O diagnóstico foi baseado em exame oftalmológico e eletrorretinografia. O potro respondeu favoravelmente ao tratamento sintomático e aos cuidados de suporte. Infelizmente, no nosso caso, a biomicroscopia da lâmpada de fenda e a eletrorretiongrafia não estavam disponíveis, de modo que o diagnóstico de cegueira aparente foi postulado com base em uma história conhecida de sobredosagem maciça de ivermectina seguida de achados de optalmoscopia indireta e direta, análise hemato-bioquímica, sinais clínicos e resposta à neostigmina. Uma confirmação adicional pela análise dos níveis séricos de ivermectina poderia ter sido realizada, mas foi considerada desnecessária porque a determinação da ivermectina no soro ou no plasma não é diagnosticamente frutífera porque eles só teriam corroborado que o leão foi tratado com a ivermectina . No entanto, a concentração da ivermectina no tecido cerebral é mais confirmatória e em mamíferos com uma barreira hematoencefálica intacta essa concentração deve ser insignificante.
o mecanismo exato pelo qual a ivermectina induz a cegueira ainda não foi determinado. Os dados publicados em diferentes animais sugerem que a patologia da retina e alguns de seus componentes, especialmente nervos ópticos adjacentes, estão envolvidos nesse processo. A maioria dos tipos de células presentes dentro da retina expressam receptores GABAérgicos e acredita-se que o GABA seja um neurotransmissor inibitório chave presente dentro da retina dos mamíferos. Especula-se que, se a ivermectina passar pela barreira sangue-retina (BRB), os neurônios presentes na retina podem ser afetados de forma semelhante aos neurônios dentro do SNC . A cegueira associada à intoxicação por ivermectina é geralmente efêmera e anedótica, a recuperação é antecipada em 2-8 dias , embora o tempo de recuperação preciso seja desconhecido. Normalmente, a recuperação é muitas vezes prolongada e pode levar dias a semanas .
as recomendações terapêuticas existentes para intoxicação por ivermectina incluem tratamento sintomático, juntamente com cuidados de enfermagem e suporte nutricional, conforme necessário . O tratamento com fisostigmina e neostigmina supostamente resultou em melhora clínica transitória em animais intoxicados, no entanto, seu uso foi desencorajado devido a várias reações adversas, especialmente lacrimação, salivação e convulsões. Além disso, esses agentes têm curta duração de ação e requerem doses múltiplas para gerenciar a intoxicação. No tema do presente relato de caso, o uso de neostigmina parece justificável por seu uso bem-sucedido em um estudo anterior . Embora o uso de benzodiazepínicos para intoxicação por ivermectina seja proscrito devido às suas propriedades de aumento de GABA, no entanto, no caso atual, seu uso foi limitado com uma tentativa de controlar hipersensibilidade e tremores. O uso de um corticosteroide (dexametasona) no caso atual foi justificado por seu papel potencial no aumento do nível de Glicose no sangue e na redução da resposta inflamatória na pneumonia por aspiração , inibindo a ativação de células inflamatórias, vazamento microvascular e formação de mucosas. Embora, na prática geral, as recomendações de tratamento confiáveis para o uso de corticosteróides justifiquem a execução de ensaios clínicos controlados randomizados, tendo em vista certas questões-chave, incluindo dosagem, frequência de administração e os possíveis efeitos colaterais .
no caso aqui apresentado, as alterações bioquímicas séricas registradas, incluindo níveis elevados de ALP e GGT, podem ser atribuídas a danos hepatocelulares, conforme descrito anteriormente em várias outras espécies, incluindo potros e cães (15). Além disso, hiperproteinemia e aumento do nível de creatinina podem ser atribuídos à desidratação. O nível elevado de pão é um indicador chave do mau funcionamento dos rins. As alterações hematológicas observadas no leão afetado, incluindo leucocitose composta por neutrofila e monocitose, são consistentes com os achados documentados anteriormente e provavelmente são o resultado de estresse subjacente e lesão hepatocelular. Além disso, a anemia normocrômica microcítica documentada pode estar associada à deficiência de ferro secundária à intoxicação por ivermectina e à diminuição da ingestão alimentar, pois o leão era anoréxico .
anteriormente, níveis diminuídos de hemácias, PCV, Hb, linfócitos, basófilos e eosinófilos, juntamente com o aumento de neutrófilos, células de banda e monócitos foram observados em diferentes estudos toxicológicos sobre ivermectina . Destes, achados soro-bioquímicos, níveis elevados de GGT, ALP, creatinina, BUN são consistentes com relatos anteriores de toxicidade da ivermectina em animais . Necrose hepatocelular, degeneração renal de células tubulares e hemorragias pulmonares têm sido sugeridas como uma causa potencial de alterações bioquímicas em cabras que receberam 10 vezes a dose padrão de ivermectina .
ILE, também conhecido como lipoid emulsões, têm sido usados desde muito tempo, como um componente de nutrição parenteral para o tratamento de organofosforados e anestésico local medicamentos toxicidades e como um veículo para a transferência de várias drogas lipofílicas, incluindo o etomidato, propofol, diazepam e paclitaxel . Recentemente, ILEs também foram usados como antídoto para a toxicidade da ivermectina em várias espécies de animais . Anteriormente, o ILE foi usado com sucesso para tratar a intoxicação por ivermectina em várias raças de cães , incluindo Pastor australiano , Jack Russell Terrier, Border Collie, bem como em um pônei Shetland em miniatura . Além disso, o ILE também tem sido usado para tratar a toxicose da moxidectina em um filhote . Geralmente, o ILE é composto de triglicerídeos de cadeia média (MCTs) ou triglicerídeos de cadeia longa (LCTs) e em algum momento por combinação de ambos. As preparações mais utilizadas de ILEs contêm LCTs com uma concentração de 10-30%, juntamente com certa quantidade de glicerol e fosfolipídios de ovos . Os LCTs são compostos de ácidos graxos livres, incluindo oleato, linolenato, palmitato, estearato e linoleato. As ILEs podem ser obtidas de fontes vegetais ou marinhas. Entre as fontes à base de plantas, o óleo de soja é comumente usado porque é uma boa fonte de ácidos graxos essenciais, especialmente linoleato e linolenato .
os usos terapêuticos da lie para intoxicação por drogas originaram-se em estudos em humanos destinados a investigar os efeitos metabólicos da bupivacaína. Os resultados de vários estudos substanciais em animais concluíram que os efeitos cardiovasculares adversos da dose tóxica de bupivacaína podem ser melhorados pela administração de ILE .
o mecanismo preciso por trás da ação antidotal de ILEs ainda não está resolvido, mas existem três teorias propostas envolvidas no tratamento. A primeira e mais amplamente aceita teoria é a teoria do “dissipador lipídico”, que postula que, após a infusão de qualquer solução lipídica, um compartimento lipídico é gerado dentro do plasma que permanece separado da fase aquosa do plasma. As drogas ofensivas são retiradas dos tecidos afetados do corpo (por exemplo, SNC) para esta fase plasmática rica em lipídios e, eventualmente, excretadas do corpo . Esta teoria é reforçada pelos resultados de vários estudos que demonstram o uso bem-sucedido de ILEs no manejo da intoxicação causada pelas drogas que possuem mecanismo de ação totalmente diferente da bupivacaína. ILEs têm sido utilizados com sucesso para o tratamento de lamogitrina, clomipramina, verapamil e buproprion intoxicação em diferentes modelos animais .
o segundo mecanismo proposto implica o aumento do suprimento de energia cardíaca. Durante a fase de repouso e não estressada da atividade cardíaca, os ácidos graxos servem como combustível para a produção de ATP pelos miócitos cardíacos. Algumas investigações mostraram os efeitos benéficos dos ácidos graxos durante o estresse cardíaco e, portanto, o ILE melhora sua eficiência após qualquer intoxicação medicamentosa associada a insulto patológico, especialmente isquemia e necrose . Diferentes drogas tóxicas prejudicam a atividade da carnitina acilcarnitina translocase, que é uma enzima envolvida no movimento de ácidos graxos e na produção de energia através da membrana interna das mitocôndrias cardíacas. Os ILEs podem fornecer uma quantidade suficiente de ácidos graxos para superar a barricada de transporte de ácidos graxos induzida por intoxicação por drogas e ajudar na restauração das funções cardíacas normais . De acordo com um terceiro mecanismo possível, os ILEs aumentam o nível intracelular de cálcio ativando diretamente os canais de cálcio dependentes de voltagem e, assim, resultando na restauração da atividade do miócito. Essa propriedade da ILEs é mais valiosa nas situações em que a toxicidade do antagonista dos canais de cálcio está prevalecendo .
embora 20% ILEs sejam produtos comumente usados com um histórico seguro para nutrição parenteral em humanos, não há dados clínicos disponíveis sobre a segurança do uso a curto prazo de grandes bolus dessas soluções . As potenciais reações adversas geralmente estão associadas a doses excessivamente altas de ILEs e incluem trombocitopenia, anemia hemolítica, icterícia, pancreatite, hiperlipidemia, tempo de coagulação prolongado, hepato-esplenomegalia, flebite e embolia gordurosa .
a dose ideal de ILEs para o tratamento da intoxicação por ivermectina em leões é desconhecida. A dose inicial de 1,5 ml/kg seguida de uma infusão constante de 0,25 ml/kg/min por 30 min foi vagamente baseada nas recomendações terapêuticas de ILEs em humanos. Com base nesses achados, é racional prescrever esta dose de ILEs na medicina veterinária até que estudos adicionais recomendem um esquema de dosagem ideal.
