Por Charlotte Banheira
fevereiro 25, 2019
ALGUNS PACIENTES com avançado câncer de cabeça e pescoço podem alcançar durável respostas com a imunoterapia, e os recentes resultados do estudo sugerem primeira linha de imunoterapia pode aumentar a sobrevida de pacientes com recorrentes ou doença metastática. No entanto, permanecem preocupações sobre a seleção de pacientes com maior probabilidade de se beneficiar desse tratamento e o gerenciamento da toxicidade relacionada ao tratamento. Avanços e preocupações sobre o uso de imunoterapia para câncer de cabeça e pescoço foram explorados no Simpósio multidisciplinar de cabeça e pescoço de 2018, patrocinado pelo Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center e Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago.1-3
Tanguy Seiwert, MD
“agora temos alguns pacientes com metástase do câncer de cabeça e pescoço, que são 4 anos fora da imunoterapia, que antes era inédito”, afirmou Tanguy Seiwert, MD, Professor Assistente de Medicina, Secção de Hematologia e Oncologia da Universidade de Chicago Medicamento. Eventualmente, a imunoterapia ” vai mudar tudo o que fazemos, provavelmente para muitos tipos de câncer e definitivamente para câncer de cabeça e pescoço.”
duração das respostas
JEFFREY A. SOSMAN, MD, Professor de Medicina, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center da Northwestern University, revisou os marcos no desenvolvimento de inibidores do ponto de verificação imunológico para vários tipos de câncer. Ao testar agentes anticitotóxicos associados a linfócitos T proteína 4 (Anti-CTLA-4), ele observou: “o principal achado não foi quantos pacientes responderam, porque no estudo inicial, foi de cerca de 10% a 15%.”Foi o benefício” potencialmente vitalício ” entre aqueles que responderam.
Jeffrey A. Sosman, MD
da mesma forma, com o agente anti–programado nivolumab da proteína 1 da morte celular (anti– PD-1), “a descoberta principal real não é a taxa de resposta”, disse o Dr. Sosman. “É a duração das respostas.”Essas respostas estão em andamento e são mantidas em muitos pacientes sem terapia contínua. “Quanto tempo os pacientes devem estar em terapia ainda é Desconhecido”, acrescentou.
a imunoterapia não funciona para todos, admitiu o Dr. Seiwert, mas quando funciona, “esse paciente nunca esquecerá. Estes tratamentos são não-Cruz-resistentes com outras modalidades, incluindo a quimioterapia ou a radioterapia, e têm a durabilidade, que é diferente de qualquer outra coisa que nós temos.”
mover para a configuração de primeira linha?
“até recentemente, a situação era bastante sombria para pacientes com câncer de cabeça e pescoço metastático”, observou o Dr. Seiwert. “Curamos muitos pacientes antecipadamente, mas não nos saímos muito bem quando a doença é metastática.”A taxa de resposta usando cetuximab” é de apenas cerca de 10%”, relatou ele. “A sobrevida livre de progressão foi de cerca de 2 meses com cetuximabe. A sobrevida global foi de cerca de 6 meses. Um tratamento eficaz foi uma grande necessidade não atendida.”
” agora temos alguns pacientes com câncer de cabeça e pescoço metastático que estão 4 anos fora da imunoterapia, que anteriormente era inédito.”
– Tanguy Seiwert, MDTweet esta citação
dois inibidores de checkpoint, nivolumab e pembrolizumab, foram aprovados para pacientes com carcinoma espinocelular recorrente, irressecável ou metastático da cabeça e pescoço e progressão da doença em ou após quimioterapia contendo platina. Dr. Seiwert observou, no entanto, que em um futuro próximo, o pembrolizumab poderia estar “avançando para a primeira linha.”
resultados da PALESTRA-048 estudo, relatou na Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) 2018 Congresso,4 mostrou que a sobrevida global de pacientes com avançado câncer de cabeça e pescoço foi significativamente melhorado com a primeira linha de pembrolizumab sozinho em comparação com o padrão de EXTREMA regime de platina, fluorouracil, e cetuximab. Entre os pacientes com alta expressão do ligante de morte celular programado 1 (PD-L1), a sobrevida global foi de 14,9 meses vs 10.7 meses para o regime extremo-uma melhoria de 39%. Para pacientes com baixa expressão de PD-1, a sobrevida global foi de 12,3 meses vs 10,3 meses para o regime extremo—uma melhora de 22%.
“mover esses tratamentos antes faz sentido”, disse o Dr. Seiwert. “Se você mover agentes de imunoterapia para frente para pacientes altamente imunocompetentes, eles realmente funcionam melhor, embora provavelmente estejam associados a um pouco mais de toxicidade imunológica.”O Dr. Seiwert disse que esperava que o pembrolizumab de primeira linha fosse aprovado em um futuro próximo. “Esses dados estão mudando a prática. O padrão de cuidado está literalmente mudando sob nossos pés, e acho que continuará a mudar nos próximos anos. Minha esperança é que, no futuro, não seja um tratamento único. Na verdade, personalizaremos a imunoterapia.”
espaço para melhorias
no KEYNOTE-048, as taxas de resposta objetiva foram realmente mais baixas para os pacientes que receberam pembrolizumab sozinho. Como o Dr. Seiwert explicou, ” esses tratamentos são muito diferentes da quimioterapia ou da terapia direcionada. Os pacientes vivem mais, embora tenham apenas taxas de resposta modestas. É isso que realmente queremos fazer: dar ao paciente mais tempo e também boa qualidade de vida.”
de acordo com o Dr. Seiwert, ainda há muito espaço para melhorias. “Ainda temos que ajudar 60% a 80% dos pacientes. No entanto, pelo menos para alguns pacientes, temos uma prova de princípio de que podemos mudar o curso da doença metastática.”
combinando imunoterapias
o DR. SOSMAN explicou a lógica por trás da combinação de anticorpos anti-PD–1 e anti-CTLA-4. Baseia-se na “ideia em ambas as extremidades do ciclo de imunidade das células T, você pode bloquear a ativação apresentadora de antígenos, bem como a fase efetora no tumor.”Embora combinar nivolumab e o agente anti-CTLA-4 ipilimumab tenha melhorado a sobrevivência, “a desvantagem da combinação é certamente o aumento da toxicidade”, observou ele.”Precisamos descobrir a maneira mais eficiente de fazer ensaios com terapias combinadas, bem como quais ensaios são os mais importantes a fazer”, disse Sosman.”Acredito que esses agentes podem desempenhar um papel também no câncer de cabeça e pescoço avançado locorregional”, comentou o Dr. Seiwert. Há um grande número de ensaios, essencialmente usando inibidores de checkpoint como terapias complementares para outras modalidades, como a terapia de quimiorradiação. “A questão é se isso mudará as taxas de cura”, em vez de apenas melhorar a sobrevivência em alguns meses.
“há também uma oportunidade de dar imunoterapia antes da cirurgia, como tratamento neoadjuvante”, afirmou o Dr. Seiwert. “Temos um pouco de experiência com isso agora em cerca de 10 pacientes. Vemos um encolhimento dramático, mas isso ainda é experimental.”
prevendo resposta
“agora há um impulso para o teste de biomarcadores”, disse o Dr. Seiwert. “PD-L1 é um marcador modestamente útil”, acrescentou, e ” pode ser expresso em células tumorais ou células imunes.”
em estudos iniciais de agentes anti–PD-1, “parecia que se você não expressar PD-L1, você não responde”, disse o Dr. Sosman. “No entanto, isso não resistiu, praticamente em qualquer doença. Existe um relacionamento, mas não é preto e branco. Pacientes que são PD-L1-negativos, no entanto você defini-lo, ainda pode responder à imunoterapia.”
” pacientes que são PD-L1-negativos, no entantovocê o define, ainda podem responder à imunoterapia.”
– Jeffrey A. Sosman, MDTweet esta citação
a carga de mutação é agora “mais em voga” como um biomarcador, disse o Dr. Sosman. “Essas mutações não estão necessariamente relacionadas à condução do câncer”, explicou ele. “Os tumores com a maior taxa de mutação são aqueles com as respostas mais altas. Não é em geral, e sabemos que pacientes com uma alta taxa de mutação podem não responder e vice-versa, mas é claramente um fator.”Cânceres com altas taxas de mutação incluem câncer de cabeça e pescoço, observou ele, e “certamente fumar é um grande fator.”
ambos papilomavírus humano (HPV)-tumores de cabeça e pescoço negativos e HPV-positivos “são caracterizados por terem muitas alterações genéticas”, observou o Dr. Seiwert. “Quanto mais mudanças você tem, mais oportunidades você tem para o sistema imunológico reconhecer o câncer. No entanto, os tumores são inteligentes: eles inerentemente descobrem maneiras de contornar o sistema imunológico.”
“ficou claro que alguns tumores são imunologicamente ‘frios’ e não estão inflamados. Esses tumores não vão responder, e esses tumores com inflamação ativa respondem. Eles podem ser responsivos ao anti-PD-1”, disse o Dr. Sosman. “Para os tumores frios, você precisa fazer ainda mais. A ideia de trazer células T pode ser abordada de várias maneiras”, disse ele, inclusive com agonistas receptores, ativando anticorpos, gerando as células T necessárias. A terapia com células T do receptor de antígeno quimérico também pode ser usada para aumentar a capacidade das células T do paciente de reconhecer e atacar o câncer.
toxicidade do ponto de verificação imunológico
embora não se saiba quais regimes serão combinados com agentes anti–PD-1 no futuro, “sabemos que quase tudo o que você os combina ainda terá o problema da toxicidade do ponto de verificação imunológico”, explicou o Dr. Sosman.
a autoimunidade pode afetar qualquer sistema orgânico, mas os órgãos da pele, gastrointestinal (GI), fígado e endócrino são mais comuns. Vários sistemas de órgãos podem ser afetados, simultaneamente ou em série, revisto Dr. Sosman. “A toxicidade ocorre principalmente durante os primeiros 6 meses, mas mesmo depois de 1 ou 2 anos, você ainda vê algumas toxicidades. Há pacientes fora de 2 anos que desenvolvem toxicidade grave e morrem como resultado. O início não é necessariamente previsível.”
” eu sempre digo aos pacientes que este é um tratamento natural. Isso torna o sistema imunológico do seu próprio corpo mais forte. E eles adoram essa ideia”, disse o Dr. Seiwert. “Ao mesmo tempo, também explica os efeitos colaterais. Em princípio, a imunoterapia pode gerar distúrbios autoimunes. A maioria deles é leve, como distúrbios da pele. Às vezes, no entanto, cerca de 1% a 3% do tempo, você pode ter um efeito colateral grave, como a pneumonite, que é potencialmente fatal. No entanto, se for reconhecido cedo, você pode tratá-lo.”
“a grande maioria das toxicidades é completamente reversível”, disse Sosman. Uma exceção é a toxicidade endócrina. “Os pacientes podem desenvolver hipotireoidismo e provavelmente estarão em levotiroxina por toda a vida. O maior problema é a insuficiência adrenal”, observou ele. “Esses pacientes, na minha experiência, são dependentes de esteróides ao longo da vida.”
relação toxicidade/eficácia
há provavelmente uma relação entre toxicidade e eficácia, embora não seja clara, e provavelmente há uma série de outros fatores também, comentou o Dr. Sosman. “Eu digo aos pacientes o tempo todo, se a toxicidade for tão grave que você pare a terapia, isso não significa necessariamente que a terapia falhou. Na verdade, pode ser o oposto.”
assim, os efeitos colaterais da imunoterapia são um indicador essencial, Dr. seiwert afirmou. “Se você não vê efeitos colaterais, não há efeito principal. A chave é gerenciá-los adequadamente.”Ele diz a seus pacientes para não ter medo de mencionar que eles estão experimentando um efeito colateral grave. Ele diz a eles: “se você tem um efeito colateral grave, é importante saber cedo, porque você pode permanecer no tratamento se tratá-lo cedo.”
efeitos tóxicos sobrepostos e sinérgicos
“as toxicidades geralmente são completamente sobrepostas”, disse Sosman. “A única toxicidade que eu não acredito que já vimos com anti-CTLA-4, mas vemos com PD-1, é cetoacidose diabética.”Este efeito colateral ocorreu entre pacientes que não tinham diabetes e chegaram ao pronto-socorro com uma glicose de 700 mg/dL e um pH inferior a 7. Embora seja tratável, não é reversível, por isso é algo que você precisa estar ciente”, observou o Dr. Sosman.
“a gravidade depende do tratamento, e certamente um agente anti–CTLA-4 tem mais toxicidade do que todos os agentes anti–PD-1″, observou ele. Além disso, ” com agentes anti–CTLA-4, a toxicidade é dependente da dose. Isso não é verdade com os agentes anti-PD-1″, disse Sosman.
receber dois agentes diferentes sequencialmente pode evitar toxicidade. “No entanto, a realocação com o mesmo agente pode levar à toxicidade com mais frequência, mas não 100% do tempo”, observou o Dr. Sosman. “Um evento adverso de alto grau com uma classe de agentes não impede a administração segura da outra classe.”Embora o número de terapias combinadas esteja crescendo, as toxicidades são a principal barreira para uma imunoterapia combinada mais eficaz, criando uma espécie de” toxicidade sinérgica”, disse Sosman. Cerca de ” 60% das combinações estão associadas a toxicidades de grau 3 e 4.”Toxicidades raras, como miosite ou neurotoxicidade, que podem ser fatais, são de séria preocupação, compartilhou o Dr. Sosman. No entanto, essas mortes são raras, observou ele, ocorrendo “em menos de 1% dos pacientes.”
finalmente, o Dr. Sosman observou a importância do cuidado multidisciplinar. “Você precisa ter um grupo de internistas com quem você está familiarizado, como em GI, medicina pulmonar, Endocrinologia e neuro-oncologia, para ajudá-lo a gerenciar essas toxicidades.”■
Divulgação: O Dr. Seiwert recebeu Honorários da AstraZeneca, Merck e Bristol-Myers Squibb; consultor/assessor para AstraZeneca, Bayer, Roche Molecular Diagnostics, Nanobiotix, Celgene, Inata Pharma, a Merck, a Bristol-Myers Squibb, e Aduro Biotecnologia; recebeu institucional de financiamento de pesquisa da Merck, Bristol-Myers Squibb, e Jounce Terapêutica; e recebeu de viagens/acomodações/despesas de Merck, Bristol-Myers Squibb, Inata Pharma, Nanobiotix, a Bayer, a Roche Molecular Diagnostics, AstraZeneca, e Celgene. O Dr. Sosman recebeu honorários e é consultor da Genentech e MSD.
1. Seiwert T: Imunoterapia para câncer de cabeça e pescoço recorrente/metastático. 2018 Lurie Cancer Center Cabeça Multidisciplinar & Simpósio Pescoço. Apresentado Em 11 De Novembro De 2018.
2. Sosman J: avanços na imunoterapia para o câncer. 2018 Lurie Cancer Center Simpósio multidisciplinar de cabeça e pescoço. Apresentado Em 11 De Novembro De 2018.
3. Sosman J: tratamento de efeitos adversos com imunoterapia. 2018 Lurie Cancer Center Simpósio multidisciplinar de cabeça e pescoço. Apresentado Em 11 De Novembro De 2018.
4. Burtness B, Harrington KJ, Greil R, et al: KEYNOTE-048: Estudo de fase III do pembrolizumabe de primeira linha para carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço recorrente/metastático. Congresso ESMO 2018. LBA8_PR. Apresentado Em 22 De Outubro De 2018.
