Pesquisa Objetivo
Nossas metas são de design, quimicamente sintetizar e caracterizar farmacologicamente novos agonistas e antagonistas para os quatro subtipos de receptores de adenosina (ARs) e oito subtipos de receptores P2Y e explorar o seu potencial para o tratamento de doenças humanas condições.
Pesquisa Atual
eu sou um químico medicinal com interesses na estrutura e farmacologia dos receptores e no desenvolvimento de medicamentos que agem como agonistas ou antagonistas de receptores acoplados à proteína (Broadband). Meu foco atual é nos receptores para purinas, abrangendo tanto os receptores de adenosina quanto os receptores P2, que são ativados por ATP, UTP e outros nucleotídeos extracelulares. Meu laboratório adotou uma abordagem interdisciplinar para estudar os aspectos químicos e biológicos desses receptores. Usamos modelagem convergente, mutagênese e abordagens de atividade estrutural para coletar informações sobre a estrutura tridimensional dos receptores e sua relação com as funções de ligação e ativação. A determinação das estruturas cristalográficas de raios-X do receptor P2Y1 e um receptor de adenosina A2A ligado ao agonista pelo nosso laboratório em colaboração com Ray Stevens do Scripps Research Institute está fornecendo um novo caminho para projetar drogas que atuam nesses receptores. Nós desenvolvemos uma aproximação functionalized do congener ao projeto da droga que permita a inclusão de grupos do Repórter tais como fluorophores. Novos ligantes (pequenas moléculas) para esses receptores são desenvolvidos usando abordagens sintéticas clássicas e também por métodos semiracionais baseados em Modelagem molecular e design de modelos. Os receptores são modelados por computador por homologia a GPCRs de estrutura conhecida, e os modelos para reconhecimento de ligantes são testados e refinados usando mutagênese direcionada ao local das proteínas receptoras. Recentemente, o envolvimento de Alças extracelulares de GPCRs tem sido implicado na ligação do receptor de pequenas moléculas. Estamos interessados em correlacionar a estrutura de receptores e pequenos fármacos moleculares com propriedades farmacológicas.Substâncias desenvolvidas como agentes potentes e seletivos que atuam através dos receptores de adenosina e P2 têm se mostrado úteis como sondas farmacológicas e têm potencial para o tratamento de doenças do sistema nervoso central, sistema imunológico e sistema cardiovascular. As realizações recentes incluem o projeto e a síntese dos agonistas e antagonistas altamente potentes e seletivos do receptor de adenosina A3, usando uma combinação de triagem de biblioteca e otimização de ligantes conhecidos do receptor de adenosina. Essas substâncias demonstraram ser eficazes em modelos de tratamento para glaucoma, câncer, acidente vascular cerebral e isquemia cardíaca. Dois agonistas seletivos do receptor de adenosina A3 desenvolvidos em nosso laboratório estão atualmente em ensaios clínicos para carcinoma hepatocelular, glaucoma, psoríase e artrite reumatóide. Recentemente, publicamos em colaboração com Daniela Salvemini, da Universidade de St.Louis, o efeito protetor dos agonistas A3 em modelos animais de dor neuropática. Esta condição pode acompanhar o tratamento com medicamentos quimioterápicos contra o câncer. Assim, os agonistas A3 poderiam potencialmente reduzir esse efeito colateral e permitir que o tratamento anticancerígeno que salva vidas continue. Descobrimos agonistas A3 altamente específicos que reduzem a dor neuropática no rato e no rato e impedem seu desenvolvimento. Recentemente, encontramos um agonista do receptor de adenosina A1 que tem efeitos anti-seizure em camundongos sem alguns dos efeitos colaterais associados a esses agonistas no passado. Sintetizamos os primeiros antagonistas seletivos do receptor p2y1 por meio da funcionalização de nucleotídeos de adenina. Os antagonistas foram otimizados com o auxílio da modelagem de homologia de receptores. Estas substâncias demonstraram ser eficazes em modelos de tratamento anti-trombótico, devido ao bloqueio dos efeitos proagregatórios da ADP. As sondas farmacológicas projetadas em nossa seção foram usadas para demonstrar a conexão entre os receptores de purina e a apoptose (morte celular programada). Agonistas do receptor de adenosina A3 em baixas concentrações e agonistas do receptor P2Y6 têm efeitos antiapoptóticos. Além disso, os agonistas p2y6 promovem a liberação de insulina nas células das ilhotas pancreáticas. Atualmente, estamos explorando o papel de vários receptores P2Y no mouse.
outro método potencial de usar os efeitos protetores da ativação da RA foi alcançado por meio da engenharia do receptor. Os receptores de adenosina mutante A3 constitutivamente ativos, em princípio, podem ser entregues por vetores direcionados ao tecido para terapia gênica. Além disso, introduzimos a abordagem de neoceptores, também destinados ao eventual uso em terapia gênica, em que o local de ligação do agonista putativo é redesenhado para aceitar apenas moléculas agonistas alteradas de forma complementar. Uma visão sobre o reconhecimento de agonistas pelos receptores pode ser obtida usando mutagênese direcionada ao local e modelagem molecular. Estamos explorando essa abordagem conceitualmente com ligantes agonistas feitos sob medida (“neoligandos”) que são seletivos para o neoceptor e não para o receptor nativo, em combinação com a mutagênese do receptor. O conceito de neoceptor até agora foi aplicado aos receptores de adenosina A1, A2A e A3.
aplicando nossa pesquisa
nossos ligantes seletivos do receptor são usados como pontas de prova farmacológicas do papel dos nucleosides e dos nucleotides extracelulares no cérebro e nos tecidos periféricos. Mais de 35 compostos de nosso laboratório estão disponíveis comercialmente como ferramentas de pesquisa e são usados para avançar a pesquisa em centenas de laboratórios (PDF, 175.4 KB) . Nossos próprios estudos internos e fora colaborações incluem estudos sobre o papel desses receptores, e possíveis tratamentos para, trombose, doença de Parkinson, doenças inflamatórias, câncer, diabetes, crônicas, dor neuropática, e epilepsia.
necessidade de estudo adicional
a relação entre a estrutura do fármaco e a atividade biológica requer sondagem adicional. O estudo de GPCRs, incluindo receptores purinérgicos, fornece caminhos promissores para o desenvolvimento de nova terapia medicamentosa para o tratamento de doenças crônicas.
