Por Emily F. Collier, MD; Roy S. Herbst, MD, PhD; e Sarah B. Goldberg, MD, MPH
Posted: agosto 14, 2019
KEYNOTE-010 é um aberto de fase II/ III estudo que comparou pembrolizumab (2 mg/kg ou 10 mg/kg a cada 3 semanas), com docetaxel em pacientes previamente tratados com avançada NSCLC com um PD-L1 tumor proporção de pontuação (TPS) de 1% ou superior (Fig. 1). O tratamento foi continuado por até 35 ciclos (aproximadamente 2 anos), com a opção de retratamento com um segundo curso de pembrolizumab em progressão. Os desfechos primários foram sobrevida geral (os) e sobrevida livre de progressão (PFS), com desfechos secundários de taxa de resposta geral e duração da resposta. Os resultados da análise inicial foram publicados no Lancet em 2016 e demonstraram melhora significativa na SO em um acompanhamento mediano de 13 meses, com uma So mediana de 12,7 meses para pembrolizumabe versus 8,5 meses para docetaxel (HR 0,61; p < 0,0001).1 Isso levou à aprovação da Food and Drug Administration dos EUA do pembrolizumab em pacientes com NSCLC metastático previamente tratado cujos tumores expressam PD-L1 (TPS ≥ 1%).
os resultados do KEYNOTE-010 fizeram parte de uma revolução terapêutica no manejo do NSCLC e estimularam a adaptação quase universal da imunoterapia como tratamento de segunda linha para esta doença. Resultados semelhantes com outros inibidores de checkpoint PD-1/ PD-L1,como nivolumab2, 3 e atezolizumab4 cimentaram o papel da imunoterapia no tratamento do CPNPC. O estudo KEYNOTE-010 também foi o primeiro estudo de fase III publicado para demonstrar a utilidade de selecionar pacientes com base no status de expressão PD-L1 do tumor.1
dados atuais
resultados atualizados do KEYNOTE-010 foram apresentados no Congresso da Sociedade Europeia de Oncologia Médica 2018.5 consistente com a análise final relatada anteriormente, 1 os resultados atualizados de eficácia e segurança do KEYNOTE-010 (Com acompanhamento mediano de 42, 6 meses) confirmam que a monoterapia com pembrolizumab fornece um benefício de sobrevivência clinicamente significativo em comparação com o docetaxel como um tratamento de segunda linha no NSCLC positivo PD-L1 (TPS ≥ 1%) (Fig. 2). Na população geral de pacientes com NSCLC com TPS de 1% ou mais, houve uma mediana OS de 11.8 meses no grupo pembrolizumab versus 8, 4 meses no grupo tratado com docetaxel (HR 0, 69; p < 0, 00001). O benefício do SO foi ainda maior em pacientes com CPNPC com TPS de 50% ou mais, com uma mediana substancialmente mais longa de 16,9 meses com pembrolizumabe em comparação com 8,2 meses para docetaxel (HR 0,53; p < 0,00001). O perfil de segurança da monoterapia com pembrolizumabe neste estudo foi consistente com a análise final relatada anteriormente. Embora a duração da exposição tenha sido mais longa para os doentes tratados com pembrolizumab, houve ainda menos eventos adversos relacionados com o tratamento de grau 3 a 5, ocorrendo em apenas 16% do grupo pembrolizumab em comparação com 37% no grupo docetaxel. Sem surpresa, uma publicação recente no Journal of Thoracic Oncology que usou dados deste estudo demonstrou que, além da sobrevida prolongada, o tratamento com monoterapia com pembrolizumabe estava associado à melhoria da qualidade de vida relacionada à saúde em comparação com o docetaxel.6
encontrar a duração ideal do tratamento
as informações atualizadas do KEYNOTE-010 também fornecem informações adicionais sobre uma questão em andamento: Qual é a duração ideal do tratamento com inibidores de checkpoint? Ainda há pouco consenso sobre essa questão em pacientes com CPNPC e outras neoplasias malignas. Para o melanoma, os resultados atualizados do KEYNOTE-006 demonstraram que, entre os pacientes tratados por 2 anos, a maioria (86%) teve resposta contínua após 20 meses de observação e, daqueles que tiveram progressão da doença, a maioria respondeu ao retratamento.7 O CheckMate 153 avaliou o tratamento contínuo versus o tratamento de duração fixa de 1 ano com nivolumab em doentes com CPNPC avançado. Os resultados preliminares sugeriram que o tratamento contínuo além de 1 ano foi benéfico, com melhora da PFS (HR 0,42) e uma tendência para melhoria da OS.Essas observações sugerem que a cessação em 1 ano é muito cedo. No entanto, permanece a questão de saber se os pacientes poderiam parar após um período de tratamento mais longo ou se o tratamento deve ser continuado enquanto o medicamento for tolerado.
os resultados atualizados do KEYNOTE – 010 podem dar apoio à ideia de um curso de tratamento de 2 anos. Dos 79 pacientes que completaram 35 ciclos (~2 anos) de tratamento, 26 (32,9%) tiveram um evento PFS após completar os 2 anos, com uma taxa de PFS de 36 meses de 70,3%. Quatorze pacientes passaram a receber um segundo curso de pembrolizumab após a progressão após os 35 ciclos iniciais de tratamento. Destes 14 pacientes, seis tiveram uma resposta parcial, e cinco tiveram doença estável durante o segundo curso de tratamento; todos os 11 que responderam, ou tiveram doença estável estavam vivos no momento da análise (Fig. 3). Esses resultados estão entre os primeiros de um estudo prospectivo mostrando o resultado do retratamento com um inibidor de ponto de verificação no NSCLC. A porcentagem substancial de pacientes com respostas contínuas após a cessação do tratamento e a observação de que a maioria dos pacientes recuados alcançou doença estável ou resposta parcial sugere que interromper o tratamento aos 2 anos pode ser razoável. No entanto, isso é baseado em um pequeno número de pacientes, e não há acompanhamento a longo prazo na coorte de retratamento; como tal, é prematuro concluir que esta é a melhor estratégia. Um estudo adicional, idealmente um estudo prospectivo, é necessário para avaliar ainda mais essa importante questão.
no geral, os resultados do acompanhamento de longo prazo do KEYNOTE-010 confirmam que a monoterapia com PEMBROLIZUMABE é um agente seguro e eficaz para pacientes com CPNPC que expressam PD-L1 previamente tratado, com uma clara vantagem sobre a quimioterapia tanto na sobrevivência quanto na tolerabilidade. A liberdade durável a longo prazo da progressão está sendo observada em uma minoria considerável de pacientes. ✦
sobre os autores: Dr. Collier é um Hematologia / Oncologia fellow, Yale School of Medicine e Smilow Cancer Hospital. Dr. Herbst é Ensign Professor de Medicina (Oncologia Médica) e professor de Farmacologia; chefe de Oncologia Médica, Yale Cancer Center e Smilow Cancer Hospital; Diretor Associado de Pesquisa Translacional, Yale Cancer Center; e diretor interino do Yale Center for Immunooncology, Yale Cancer Center. Dr. Goldberg é professor assistente de Medicina (Oncologia Médica) no Yale Cancer Center e Smilow Cancer Hospital.
1. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel para câncer de pulmão de células não pequenas avançado, positivo para PD-L1 e previamente tratado (KEYNOTE-010): um ensaio controlado randomizado. Lanceta. 2016;387(10027):1540-1550.
2. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel em câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas avançadas. N Engl J Med. 2015;373(17)1627-1639.
3. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus Docetaxel em câncer de pulmão de células escamosas Não pequenas avançadas. N Engl J Med. 2015;373(2):123-135.
4. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel em doentes com cancro do pulmão de células não pequenas previamente tratado (OAK): uma fase 3, ensaio controlado randomizado aberto e multicêntrico. Lanceta. 2017;389(10066):255-265.
5. Herbst RS, Garon EB, Kim D, et al. Acompanhamento de longo prazo no estudo KEYNOTE – 010 de pembrolizumab (pembro) para NSCLC avançado, inclusive em pacientes (pts) que completaram 2 anos de pembro e pts que receberam um segundo curso de pembro. Ann Oncol. 2018; 29: x39-x43.
6. Barlesi F, Garon EB, Kim DW, et al. Qualidade de vida relacionada à saúde no KEYNOTE-010: um estudo de fase 2/3 de Pembrolizumab Versus Docetaxel em pacientes com NSCLC avançado que expressa PD-L1 previamente tratado. J Thorac Oncol. 2019 Jan 31. .
7. Long GV, Schachter J, Ribaset A, et al. Sobrevida de 4 anos e resultados após a cessação do pembrolizumab (pembro) após 2 anos em pacientes (pts) com melanoma avançado ingênuo de ipilimumab (ipi) em KEYNOTE-006. J Clin Oncol. 2018; 36 (Suppl. 15):9503-9503.
8. Spigel DR, McLeod M, Husseinet MA, et al. Resultados randomizados de duração fixa (1 ano) vs nivolumab contínuo em pacientes (pts) com câncer de pulmão de células não pequenas avançadas (NSCLC). Ann Oncol. 2017; 28(Suppl. 5): v460-v496.
