Keynote-158 julgamento: Pembrolizumab Produz Durável Respostas em Selecionar Noncolorectal Tumores

Por Mateus Stenger
fevereiro 10, 2020

Aurelien Marabelle, MD

Como relataram no Journal of Clinical Oncology por Aurelien Marabelle, MD, PhD, de Gustave Roussy, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, de Villejuif, e colegas, a fase II KEYNOTE-158 julgamento mostrou robusto atividade de pembrolizumab em pacientes com não colorretal alta instabilidade microssatélite (MSI-H)/incompatibilidade reparação–deficiente (dMMR) tumores sólidos.1 diferenças nas taxas de resposta objetiva de acordo com o tipo de câncer foram observadas.

Resultados do estudo apoiou a Maio de 2017 acelerado aprovação de pembrolizumab para o tratamento de pacientes com ou metastático, irressecável MSI-H ou dMMR tumores sólidos progredindo após tratamento anterior e que não têm nenhuma alternativa satisfatória opções de tratamento ou com MSI-H ou dMMR câncer colorretal progredindo após o tratamento com fluoropyrimidine, oxaliplatin, e irinotecan.

detalhes do estudo

no estudo, 233 pacientes com tumores não colorretais avançados tratados anteriormente foram inscritos entre fevereiro de 2016 e maio de 2018 em 55 locais em 18 países. No geral, os pacientes tinham 27 tipos de tumores, sendo os mais comuns endometrial, gástrico, colangiocarcinoma e pancreático. O tratamento consistiu em pembrolizumab a 200 mg uma vez a cada 3 semanas durante 2 anos (35 ciclos) ou até progressão da doença, toxicidade inaceitável ou retirada do paciente. O desfecho primário foi a resposta objetiva de acordo com os critérios de Avaliação de resposta em tumores sólidos, versão 1.1, na revisão radiológica central independente.

entre todos os pacientes, a Idade Média foi de 60 anos (37% ≥ 65 anos); 59% eram do sexo feminino; todos tinham uma Eastern Cooperative Oncology Group desempenho de status de 0 (48%) ou 1; 98% tinham doença da fase M1; 2% tinham metástases cerebrais; 24% tinha recebido (neo)/terapia adjuvante; e o número de prévia linhas de tratamento do recorrente/doença metastática foi de 0 em 3%, 1 em 37%, 2 em 26%, de 3 a 18%, e pelo menos 4 em 16%.

Respostas

no corte de dados para a análise atual (dezembro de 2018), o acompanhamento mediano foi de 13,4 meses (intervalo = 0,4-34,2 meses). Entre todos os pacientes, uma resposta objetiva foi observada em 80 pacientes (34,3%), incluindo uma resposta completa em 23 (9,9%). O tempo médio de resposta foi de 2,1 meses. A duração mediana da resposta não foi atingida no momento da análise (intervalo = 2,9 a 31,3+ meses). A sobrevida mediana livre de progressão foi de 4,1 meses e a sobrevida global mediana foi de 23,5 meses.

os resultados em pacientes com os tumores mais comuns seguem:

câncer Endometrial( n = 49): resposta em 20 pacientes = 57,1%, incluindo resposta completa em 8.

• duração mediana da resposta = não atingida (intervalo = 2, 9 a 27, 0+ meses)
• sobrevida mediana livre de progressão = 25, 7 meses; mediana da sobrevida global = não atingida (intervalo de confiança de 95% = 27,2 meses para não ser atingida).

câncer Gástrico (n =24): resposta em 11 pacientes = 45.8%, incluindo a resposta completa em 4

• resposta Mediana de duração = não atingiu (intervalo = 6.3 28,4+ meses)
• Mediana de sobrevivência livre de progressão = 11.0 meses; mediana de sobrevida global = não atingiu (intervalo = 7.2 meses para não chegou)

Colangiocarcinoma (n = 22): resposta em 9 pacientes = 40.9%, incluindo a resposta completa em 2

• resposta Mediana de duração = não atingiu (intervalo = 4.1+ a 24.9+ meses)
• Mediana de sobrevivência livre de progressão = 24.3 meses; mediana de sobrevida global = não atingiu (95% CI = 6,5 meses para não chegou)

câncer de Pâncreas (n =22): resposta em 4 pacientes = 18.2%, incluindo a resposta completa em 1

• resposta Mediana de duração = 13.4 meses (intervalo = 8.1 a 16,0+ meses)
• Mediana de sobrevivência livre de progressão = 2.0 meses; mediana de sobrevida global = 4.0 meses

intestino delgado câncer (n = 19): resposta em 8 pacientes = 42.1%, incluindo a resposta completa em 3

• resposta Mediana de duração= não atingiu (intervalo = 4.3+ para 31,3+ meses)
• Mediana de sobrevivência livre de progressão = 9.2 meses; mediana de sobrevida global = não atingiu (95% CI = 10.6 meses para não chegou)

O câncer de ovário (n = 15): resposta em 5 pacientes = 33.3%, incluindo a resposta completa em 3

• resposta Mediana de duração = não atingiu (intervalo = 4.2 20,7+ meses)
• Mediana de sobrevivência livre de progressão = 2.3 meses; mediana da sobrevida global = não atingida(IC 95 % = 3,8 meses para não ser atingida)
• entre 13 doentes com lesões cerebrais, não foram observadas respostas; mediana da sobrevida livre de progressão e sobrevida global foram de 1,1 meses e 5,6 meses, respetivamente.

eventos adversos

eventos adversos relacionados ao tratamento ocorreram em 64,8% dos pacientes, sendo os mais comuns fadiga (14,6%), prurido (12,9%), diarréia (12,0%) e astenia (10,7%). Eventos adversos relacionados ao tratamento grau ≥ 3 ocorreram em 14,6% dos pacientes; os eventos de grau 3 mais comuns foram aumento da gama-glutamil transferase (1,7%) e pneumonite (1,3%), e eventos de grau 4 ocorreram em três pacientes (síndrome de Guillain-Barre em um, aumento da alanina aminotransferase em um e diminuição dos neutrófilos e enterocolite em um). Eventos adversos graves relacionados ao tratamento ocorreram em 7,7% dos pacientes. Os acontecimentos adversos relacionados com o tratamento levaram à descontinuação do pembrolizumab em 9,4%.

eventos adversos Imunomediados ou reações à infusão de qualquer grau ocorreram em 23.2% dos pacientes, sendo os mais comuns hipotireoidismo, hipertireoidismo, colite e pneumonite. Os eventos de grau ≥ 3 ocorreram em 6,0%; os eventos de grau 3 consistiram em pneumonite, reações cutâneas graves, hepatite, hipertireoidismo, colite, diabetes tipo 1, síndrome de Guillain-Barre e pancreatite; as reações de grau 4 consistiram em Síndrome de Guillain-Barre e colite. Os eventos adversos imunomediados levaram à descontinuação do tratamento em 5,2%. Pneumonia de grau 5 ocorreu em um paciente; nenhum outro evento adverso fatal relacionado ao tratamento foi observado.

os investigadores concluíram: “Nosso estudo demonstra o benefício clínico da terapia anti-programada death-1 com pembrolizumab entre pacientes com câncer não colorretal MSI-h/dMMR irressecável ou metastático previamente tratado. A toxicidade foi consistente com a experiência anterior de pembrolizumab em monoterapia.”

Divulgação: O estudo foi financiado pela Merck Sharp & Dohme. Para divulgações completas dos autores do estudo, visite jco.ascopubs.org.