Fundo
Por mais de três décadas após a sua primeira descrição, em 1960, Kingella kingae foi considerado como uma causa rara de doença humana que foi só raramente isoladas de pacientes com esqueleto de infecções e endocardite . No entanto, desde o início da década de 1990, melhorias nas técnicas de cultura e métodos de detecção molecular, juntamente com a crescente familiaridade dos laboratórios de Microbiologia Clínica com sua identificação, mostraram que é significativamente mais importante do que se pensava anteriormente, particularmente em bebês e crianças pequenas . É agora reconhecido como uma causa frequente de bacteremia e infecções osteoarticulares em crianças com menos de quatro anos , e tem sido associada a alguns casos de rapidamente progressiva, complicado, endocardite e, embora raramente, casos de pneumonia, meningite, infecções oculares, pericardite e peritonite . Há também relatos de surtos de infecções por K. kingae em creches .
no entanto, apesar disso, a comunidade pediátrica ainda desconhece em grande parte a existência desse organismo. O objetivo desta revisão é, portanto, resumir o conhecimento atual da epidemiologia, transmissão, apresentação clínica, diagnóstico e tratamento de infecções por K. kingae em crianças. O PubMed foi usado para pesquisar todos os estudos publicados nos últimos 15 anos usando as palavras-chave: “Kingella kingae” e “children” ou “pediatric”. Mais de 200 artigos foram encontrados, mas apenas aqueles publicados em Inglês ou fornecendo dados baseados em evidências foram incluídos na avaliação.
discussão
o patógeno e sua identificação
K. kingae é um organismo anaeróbico facultativo, β-hemolítico, Gram-negativo que é difícil de identificar em culturas sólidas de rotina de sangue ou fluidos corporais, como líquido sinovial ou exsudatos ósseos, pois é isolado em menos de 10% dos casos verdadeiramente positivos. No entanto, significativamente mais casos foram relatados quando os exsudatos são inoculados em frascos aeróbicos de hemocultura, particularmente quando as amostras positivas são subculturadas em uma placa de ágar-sangue de ágar de soja tripticase com hemoglobina de sangue de ovelha a 5% ou ágar de chocolate. Essa necessidade de técnicas de cultura específicas explica por que a etiologia de uma série de doenças invasivas devido a K. kingae (particularmente artrite séptica e osteomielite em crianças pequenas) não foi inicialmente identificada, levando à definição de “infecções ósseas negativas para a cultura de origem desconhecida” .
é ainda mais difícil identificar K. kingae em amostras faríngeas cultivadas devido ao seu crescimento relativamente lento e à alta densidade da flora bacteriana residente, embora isso possa ser superado usando um meio seletivo que consiste em ágar-sangue com vancomicina adicionada para inibir o crescimento da flora concorrente .
os melhores meios de detectar K. kingae são os ensaios de amplificação de ácido nucleico recentemente desenvolvidos porque não são apenas significativamente mais sensíveis do que a cultura, mas também reduzem o tempo necessário para a identificação bacteriana de 3-4 dias para algumas horas. Eles também possibilitam o uso de secreções faríngeas para diagnosticar infecções invasivas de K. kingae, conforme descrito por Ceroni et al. quem usou uma reação em cadeia da polimerase (PCR) para identificar a etiologia de uma infecção osteoarticular de K. kingae de cotonetes faríngeos . Eles descobriram que o método era 100% sensível e 90,5% específico, tornando um cotonete negativo suficiente para descartar a infecção por K. kingae e solicitar medidas diagnósticas mais invasivas. No Entanto, K. a detecção de kingae na orofaringe de uma criança com infecção osteoarticular não é uma prova irrefutável da etiologia da doença porque a taxa de transporte do organismo entre pacientes pediátricos é de cerca de 10-12 % .
Além disso, a tipagem molecular dos isolados revelou genômica heterogeneidade K. kingae espécies, e tornou possível estudar a possível associação entre as características genéticas de diferentes cepas e sua tendência a causar doença invasiva, bem como as relações entre a resistência a antibióticos e o genótipo de distribuição. Uma das mais utilizadas técnicas moleculares é a amplificação e sequenciamento dos polimorfismos do rtxA gene, que está envolvida na produção de uma proteína pertencente à RTX toxina família, que tem sido associada com a virulência de K. kingae, na medida em que a interrupção da RTX locus leva à perda de citotoxicidade para epiteliais respiratórias, sinovial e macrófagos, células linhas . Além disso, quando Chang et al. ratos infectados com K. kingae tensão PYKK081 e sua isogenic rtxA-deficiente tensão KKNB100, eles descobriram que PYKK081 causar uma doença fatal, caracterizada pela perda rápida de peso, bacteremia, a formação de necrose abdominal, lesões e significativa histopatologia no timo, baço e medula óssea, enquanto que KKNB100 foi menos tóxico e não induzir a perda de peso, bacteremia ou alterações histopatológicas. Além disso, os animais injetados com KKNB100 tinham contagens de glóbulos brancos circulantes significativamente altas (WBC), enquanto as contagens dos ratos injetados com PYKK081 eram semelhantes às registradas nos controles não infectados .
o uso de eletroforese de campo pulsado (PFGE) tornou possível estabelecer que vários dos K. kingae clones que são relativamente freqüentes isolados de portadores assintomáticos (A, C, G, J, M, R, T e U) desempenhar um papel marginal na determinação de infecções invasivas, enquanto os clones B, H, K, N e P são significativamente mais frequentemente associado com o desenvolvimento da doença . Isso sugere que as cepas mais invasivas podem ser mais rapidamente eliminadas do trato respiratório e que sua persistência pode exigir uma especialização biológica diferente. Verificou-se também que cada um dos clones virulentos pode ser responsável por uma doença bem definida, pois o clone K foi significativamente associado à bacteremia, clone n com infecções do sistema esquelético e clone P com endocardite bacteriana .
foi inicialmente mostrado que K. kingae isolados foram quase sempre suscetível à maioria dos antibióticos que são, habitualmente, administradas a crianças com suspeita de bacteremia ou sistema esquelético infecções, incluindo penicilina, ampicilina, segunda e terceira geração cefalosporinas, macrolídeos, rifampicina, co-trimoxazole, ciprofloxacina, tetraciclina e cloranfenicol, considerando que a oxacilina, clindamicina e daptomicina não foram muito eficazes, e trimetoprim e glycopeptide antibióticos não tinha atividade em todos os . No entanto, a resistência de K. kingae aos antibióticos β-lactâmicos tem sido relatado mais recentemente repetidamente, embora as taxas variem amplamente de um país para outro: Basmaci et al. rastreou 778 isolados da Islândia, EUA, França, Israel, Espanha e Canadá para a produção de β-lactamase, e descobriu que os isolados franceses, espanhóis e canadenses foram negativos, enquanto 28,6% dos islandeses, 25,0% dos americanos e 11% dos isolados israelenses foram positivos . A distribuição da resistência aos antibióticos β-lactâmicos entre organismos invasivos e transportados ainda não foi definida com precisão, mas Yagupsky et al. encontrou produção enzimática em 1,1% dos organismos invasivos e 15,4% dos organismos transportados detectados em uma amostra de 619 K. kingae isolados de Israel . Este achado pareceu ser confirmado pelos estudos PFGE da clonalidade genotípica das cepas porque a produção de β-lactamase foi limitada a apenas quatro dos 73 clones identificados (33 em invasivos e 56 em isolados de transporte), e esses quatro eram comuns entre as cepas transportadas, mas raros entre as cepas invasivas . No entanto, Basmaci et al. descobriu que todos os seus isolados β-lactamase positivos americanos e islandeses pertenciam ao principal clone invasivo internacional PFGE K/MLST ST-6, e eram diferentes dos quatro clones produtores de β-lactamase Israelenses geneticamente não relacionados . A presença da enzima nos isolados pertencentes ao principal Clone invasivo mundial de K. kingae destaca a possível disseminação da resistência ao β-lactama e enfatiza a importância de testar rotineiramente todos os isolados clínicos de K. kingae para a produção de β-lactamase.
Transporte e de transmissão
Assintomáticos colonização do trato respiratório superior por K. kingae é extremamente comum em crianças, que adquirem o agente infeccioso, depois de seis meses de vida ; posteriormente, a incidência de colonização tende a diminuir para 10 a 12 % até o final do segundo ano, antes de diminuir gradualmente para níveis muito baixos em crianças mais velhas e adultos (Tabela 1). Isto sugere que o desaparecimento da verticalmente transmitida imunidade e maior socialização das crianças com idade superior a seis meses, aumentam o risco de colonização, considerando que a progressiva maturação imunológica e/ou acumuladas familiaridade com K. kingae antígenos como resultado de colonização da mucosa levam à aquisição de imunidade suficiente para erradicar o organismo da faringe em pessoas mais velhas. Isso parece ser confirmado pelos resultados de um estudo projetado para avaliar a dinâmica de K. os níveis de anticorpos kingae na infância, que mostraram que o nível médio de IgG é alto aos dois meses de idade, diminui gradualmente até a idade de 6-7 meses (o tempo de concentrações mais baixas), permanece baixo até a idade de 18 meses e, posteriormente, aumenta .
o transporte pode ser contínuo por semanas ou meses, ou intermitente, conforme mostrado pelos resultados de um estudo longitudinal de 11 meses de crianças de 19 a 48 meses que frequentam uma creche em Israel : cerca de 73% carregavam o organismo pelo menos uma vez e meia o carregavam por pelo menos dois meses durante o período de acompanhamento. Além disso, a colonização foi maior durante o final do inverno e da primavera e caracteristicamente envolveu orofaringe porque K. kingae quase nunca foi encontrado na nasofaringe .
crianças colonizadas são a principal causa da disseminação do patógeno. Isto foi sugerido pelo fato de que a colonização taxas são significativamente maior em crianças que frequentam centros de dia do que na população em geral da mesma idade, e foi confirmada por uma análise genética comparativa de culto, K. kingae isolado do colonizado crianças e seus irmãos e companheiros que revelou claramente a indistinguíveis genótipo perfis das cepas identificadas em ambos os grupos . Além disso, embora seja assintomático na grande maioria das crianças, a colonização é um pré-requisito para o desenvolvimento da doença, e isolados genotipicamente idênticos foram recuperados da faringe e da corrente sanguínea de pacientes com infecções invasivas de K. kingae . Com base nesses achados, não é de surpreender que vários surtos da doença de K. kingae tenham sido associados a creches : em todos esses casos, K excepcionalmente alto. as taxas de colonização de kingae foram encontradas entre os participantes assintomáticos, e todos os isolados faríngeos detectados nas salas de aula eram geneticamente idênticos aos identificados nos pacientes .
manifestações clínicas
a patogênese da infecção invasiva por K. kingae ainda não foi definida, mas alguns dados parecem indicar que sua penetração é favorecida por uma infecção viral concomitante capaz de danificar a mucosa orofaríngea. Estomatite e sintomas de infecção respiratória são comuns em pacientes com doença de K. ingaek . O patógeno foi isolado do sangue de quatro dos 29 pacientes com herpética primária gingivostomatitis , e tem sido sugerido que, após a penetração, ele pode progredir para o trato respiratório inferior ou invadir a corrente sanguínea e, posteriormente, alcançar o sistema esquelético, coração ou outras partes do corpo .
a doença infecciosa invasiva de K. kingae geralmente se desenvolve em crianças mais jovens e saudáveis, e sua distribuição etária é semelhante à do transporte. Quase 90 % dos casos relatados ocorreram em crianças com idade <5 anos e 60 % naqueles com idade <2 anos . Como no caso de infecções invasivas por Streptococcus pneumoniae e Neisseria meningitidis , as infecções invasivas por K. kingae são mais comuns em homens .
Na maioria dos casos, K. kingae bacteremia é detectado concomitantemente com infecções da esquelético, cardiovascular, respiratória ou sistema nervoso central; no entanto, ocultismo, bacteremia foi diagnosticada em um número de casos, alguns dos quais foram caracterizadas por uma erupção cutânea maculopapular que se assemelham àquelas vistas em pacientes com divulgada a doença meningocócica . O fato de que K. kingae é identificado no sangue de muito poucos pacientes com infecção invasiva verificada, mesmo quando métodos moleculares sensíveis e específicos são usados, sugere que a duração da bacteremia é geralmente curta .
A manifestação clínica mais freqüente de técnicas invasivas de K. kingae infecção, infecções osteoarticulares , e K. kingae é a causa mais comum de tais infecções em crianças com idades entre seis meses e quatro anos : um recente estudo molecular por Ceroni et al. verificou-se que 82% dos aspirados articulares ou ósseos de crianças <4 anos com infecção osteoarticular foram positivos . Ao contrário das infecções articulares ou ósseas devido a outros patógenos bacterianos (principalmente Staphylococcus aureus), que geralmente têm um quadro clínico grave, as infecções osteoarticulares de K. kingae são geralmente caracterizadas por manifestações clínicas e radiológicas leves a moderadas e uma resposta inflamatória biológica limitada . Ceroni et al. observou-se que menos de 15% de seus filhos eram febris, 39% tinham níveis normais de proteína C reativa (PCR) e apenas 9% tinham altas contagens de leucócitos ; Dubnoz-Raz et al. encontrou febre em 25% de seus pacientes, uma contagem de WBC de >15.000/mm3 em apenas cerca de 50% e níveis de PCR dentro da faixa normal em 22%. Esses achados levaram ao desenvolvimento de um algoritmo para a predição confiável da etiologia de K. kingae de uma doença osteoarticular em crianças menores que inclui uma temperatura corporal de <38 °C, níveis de PCR de <55 mg/L, uma contagem de WBC de <14.000/mm3 e bandas de <150/mm3 . No entanto, a possibilidade de prever infecções osteoarticulares de K. kingae com base em sintomas clínicos leves e reagentes de fase aguda é contestada e ainda controversa.
a artrite séptica é diagnosticada principalmente nas grandes articulações portadoras de peso, com contagens de WBC de líquido sinovial de <50.000/mm3 em cerca de 25% dos pacientes, sublinhando assim sua fraca resposta inflamatória . No entanto, a evidência clínica limitada de artrite séptica devido a K. kingae pode prevenir um diagnóstico rápido em certos casos, levando a um risco aumentado de maior morbidade devido ao atraso no tratamento. K. a artrite séptica kingae do quadril é um bom exemplo porque pode ser impossível diferenciá-la da sinovite transitória em bases puramente clínicas. Na tentativa de melhorar a identificação da artrite séptica do quadril, Kocher et al. desenvolveu um algoritmo específico baseado em variáveis clínicas (temperatura do corpo após a admissão, e uma recusa em suportar peso) e dados laboratoriais (WBC conta e a velocidade de hemossedimentação ) que permite a provável exclusão da artrite séptica quando WBC conta e o ESR estão dentro da faixa normal, há pouca ou nenhuma febre, e não há demonstrável do rolamento de peso problemas . No entanto , embora o algoritmo possa ser válido no caso de artrite séptica devido a outras bactérias, ele não pode ser usado no caso de K. a doença de kingae em que todas ou algumas das variáveis se sobrepõem às encontradas na sinovite transitória e a variação entre os laboratórios podem influenciar os resultados . A osteomielite envolve principalmente os ossos longos, mas também freqüentemente afeta ossos que geralmente não são infectados por outros organismos, como o calcâneo, o tálus, o esterno e a clavícula .
a Espondilodiscite é outra manifestação clínica bastante frequente da infecção por K. kingae . Como osteomielite e artrite séptica, a espondilodiscite devido a K. kingae é diagnosticada principalmente em crianças com idade entre seis meses e quatro anos . Os espaços intervertebrais lombares são mais freqüentemente afetados por sinais e sintomas leves a moderados.A endocardite é a manifestação mais grave da infecção por K. kingae. Geralmente ocorre em crianças um pouco mais velhas do que aquelas que sofrem de infecções osteoarticulares e, ao contrário da osteomielite e da artrite séptica, é acompanhada por febre alta e aumento significativo dos níveis de reagentes de fase aguda . Em julho de 2014, um total de 42 pacientes com endocardite de K. kingae havia sido descrito na literatura , pelo menos 20% dos quais tinham idade >4 anos. No momento da apresentação, a maioria dos pacientes tinha uma temperatura corporal > 39 ° C, e os níveis médios de VHS e PCR foram, respectivamente, 60,4 mm/h e 12,5 mg/dL. A doença valvar foi relativamente frequente, particularmente nas crianças mais velhas, embora apenas uma minoria tenha sido previamente diagnosticada como tendo doença cardíaca congênita. No entanto, o problema mais grave associado à endocardite de K. kingae é o surgimento de complicações embólicas que podem levar a graves consequências neurológicas, que ocorreram em 13 dos 42 casos descritos: os mais frequentes são acidente vascular cerebral (77%) e meningite (46%), que levaram à morte de quatro pacientes (10%). Outras complicações da endocardite de K. kingae incluem insuficiência valvular, choque cardiogênico, infarto pulmonar e abscessos paravalvulares .
outras infecções, como as que envolvem o trato respiratório inferior, o sistema nervoso central e o olho, são raras . Em particular, a meningite parece ser diferente das infecções mais comuns de K. kingae porque, em vez de ser diagnosticada em crianças mais novas, ocorreu principalmente em adolescentes .
a Tabela 2 resume as principais apresentações clínicas.
Prognóstico e tratamento
Mais K. kingae infecções são suscetíveis a maioria dos oral e parenteral de antibióticos normalmente receitado para jovens febril crianças e, apesar de algumas invasoras β-lactamase-produção de cepas resistentes aos β-lactâmicos e exigir uma monitorização adequada, eles não parecem condicionar o final prognóstico de K. kingae invasivo de doenças. Consequentemente, embora nenhum estudo controlado comparativo tenha sido publicado e não seja possível estabelecer a melhor abordagem antibiótica, a maioria das doenças invasivas devido a K. kingae tem um curso clínico benigno quando diagnosticada adequadamente. No entanto, atrasos diagnósticos e internação hospitalar são muito comuns. As infecções esqueléticas geralmente se recuperam sem sequelas, desde que sejam tratadas imediata e adequadamente, incluindo espondilodiscite, embora o estreitamento persistente do espaço intervertebral possa permanecer . A única exceção é a endocardite, principalmente por causa de suas complicações embólicas, a mais comum das quais é o infarto cerebral . Portanto, quando o diagnóstico de endocardite de K. kingae é suspeito ou verificado, as autoridades de saúde recomendam o uso imediato de métodos laboratoriais apropriados para obter informações sobre a suscetibilidade antimicrobiana o mais rápido possível . De acordo com a apresentação clínica, a terapia de primeira linha geralmente usada para osteomielite, artrite séptica ou endocardite pode ser recomendada e, em seguida, se K. a etiologia de kingae será confirmada, a terapia antimicrobiana pode ser otimizada de acordo com os resultados do teste de suscetibilidade antimicrobiana, se disponível ou usando uma cefalosporina de segunda ou terceira geração.
um problema ainda não resolvido é como gerenciar surtos de infecção por K. kingae, mas foi sugerido que medicamentos antibacterianos profiláticos podem ser administrados para prevenir novos casos de doença. Como foi descoberto que a rifampicina, que é particularmente ativa contra K. kingae, é secretada na saliva e atinge altas concentrações na mucosa do trato respiratório superior, e tem sido eficaz na erradicação de outras invasivo da faringe colonizadores, tais como Haemophilus influenzae tipo b e Neisseria meningitidis, tem sido sugerido que ele deve ser administrado na dose de 10 mg/kg, duas vezes ao dia por dois dias, sozinho ou em combinação com amoxicilina 80 mg/kg/dia, por dois ou quatro dias . No entanto, o uso sistemático da profilaxia com rifampicina continua sendo objeto de debate, pois os resultados nem sempre foram satisfatórios como erradicação de K. kingae foi alcançado em apenas algumas das crianças tratadas ou nova colonização pela mesma cepa foi observada algumas semanas depois . Isso não foi por causa da resistência bacteriana, mas apareceu pelo menos parcialmente devido à baixa conformidade. Além disso, o uso de profilaxia antibiótica é apoiado pelo fato de que nenhum outro caso de doença invasiva de K. kingae foi diagnosticado nas creches afetadas, mesmo quando algumas crianças continuam a ser colonizadas pela cepa invasiva de K. kingae . No entanto, detectando um surto de K. a infecção por kingae ainda é difícil, principalmente devido à baixa taxa de teste de K. kingae. Tem sido sugerido que um algoritmo para a investigação e gerenciamento de clusters de invasoras K. kingae infecções em centros de dia poderia ser útil , mas muitas polêmicas áreas de intervenção e a inclusão de análises genéticas para orientar a gestão de tornar particularmente difícil em áreas geográficas onde apropriado, instalações de laboratório não estão disponíveis.
