Kounis síndrome de | Medicina Intensiva

Introdução

KS foi descrita pela primeira vez em 1991, por Kounis e Zavras como o aparecimento simultâneo de eventos coronários agudos e anafiláticas ou anafilactóides reações alérgicas.1

em editorial publicado em 1998, Braunwald descreveu que a angina vasoespástica poderia ser induzida por reações alérgicas, com mediadores como histamina e leucotrienos atuando sobre o músculo liso das artérias coronárias.2 Neste contexto, angina alérgica e infarto agudo alérgico foram reconhecidos como KS.3 Ainda hoje, a síndrome é pouco conhecida, e a maioria das informações disponíveis vem da descrição de casos clínicos (quase 300 na literatura para a data)–a maioria, correspondente a adultos, com alguns isolados de casos pediátricos.4 múltiplas causas foram descritas, incluindo drogas, picadas de insetos, alimentos, exposições ambientais e condições médicas, entre outros.5,6

dados recentes do estudo ARIAM 7 indicam que o infarto agudo do miocárdio com elevação transitória do segmento ST, que provavelmente incluiria a maioria dos casos de SK, é responsável por 4.6% de todos os casos de SCA admitidos na unidade de Terapia Intensiva (UTI), embora apenas uma proporção muito pequena de casos teria SK como causa subjacente.

classificação

KS foi dividido em dois subtipes8:

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  Tipo I (sem doença coronariana): dor torácica durante uma reação alérgica aguda em pacientes sem fatores de risco ou lesões coronárias, em que o evento alérgico induz espasmo coronário que causa dor torácica e alterações eletrocardiográficas secundárias à isquemia, enquanto as enzimas cardíacas podem ser normais ou refletir progressão para infarto agudo do miocárdio. A explicação para esse tipo seria disfunção endotelial e/ou angina microvascular.

• –

  tipo II (com doença coronariana): dor torácica durante uma reação alérgica aguda em pacientes com doença de ateroma pré-existente (conhecida ou não). A liberação aguda do mediador nesses casos pode induzir erosão ou ruptura da placa de ateroma, resultando clinicamente em infarto agudo do miocárdio.

Nos últimos anos, um terceiro tipo foi proposto compreende pacientes com a droga de eluição de trombose de stent,9 onde Giemsa e hematoxilina–eosina revela a presença de mastócitos e eosinófilos, respectivamente.10

até o momento, três condições foram relacionadas ao KS:

• –

  miocardiopatia de Takotsubo11 (miocardiopatia induzida por estresse que afeta o ventrículo esquerdo, produzindo hipercinesia da base do ventrículo e hipocinesia do ápice e da zona média). Essas alterações seriam causadas pela ação de mediadores inflamatórios da mesma forma que em KS.

• –

  doença vascular coronariana em Transplante Cardíaco alogênico.

• –

  miocardite por hipersensibilidade. Em ambos os casos, há uma causa alérgica-afetando os coronários no caso de KS e o músculo cardíaco e o sistema de condução no caso de miocardiopatia. Clinicamente, as duas condições podem ser indistinguíveis – o diagnóstico diferencial que requer ressonância magnética (MRI) e, em alguns casos, biópsia cardíaca.12

etiologia

vários agentes podem dar origem à SK, conforme refletido na Tabela 1.

In the caso de picadas e picadas de Insetos (Abelhas e vespas), o veneno contém proteínas, peptídeos e aminas vasoativas que podem causar cardiotoxicidade direta, mas também se comportam como alérgenos, com ativação dos mastócitos.13

em teoria, qualquer droga é capaz de desencadear uma reação alérgica e, portanto, potencialmente pode causar KS. Na prática, as substâncias medicamentosas mais frequentemente associadas à síndrome são betalactams, medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), anestésicos gerais e meios de contraste de iodo.14-16

alimentos (marisco e kiwi), látex e veneno de cobra são outras causas potenciais.

no que diz respeito às doenças relacionadas, deve-se mencionar a mastocitose, caracterizada pela proliferação de mastócitos clonais e clinicamente associada a episódios anafiláticos repetidos. Os pacientes apresentam altos níveis séricos de triptase fora dos episódios anafiláticos, e o diagnóstico definitivo é baseado nos achados da biópsia da medula óssea.

corpos estranhos também podem causar reações alérgicas e KS, incluindo stents convencionais ou farmacológicos.17,18 em uma revisão recente, Chen et al.10 descobriram que pacientes com testes epicutâneos ou de remendo positivos para os componentes metálicos dos stents (níquel e molibdênio) têm uma tendência maior de sofrer trombose de stent do que aqueles sem tais testes positivos. Por outro lado, novos eventos coronários após a colocação de stent farmacológico podem representar não apenas um fenômeno local, mas também uma reação de hipersensibilidade generalizada, incluindo a liberação de mediadores capazes de induzir fenômenos trombóticos e/ou vasoconstritores. A literatura descreve casos de espasmo difuso grave e espasmo simultâneo em várias artérias coronárias após a implantação de tais stents. A indução de espasmo coronário em uma artéria diferente do vaso em que o stent foi posicionado, bem como trombose múltipla localizada não apenas nas artérias coronárias, apóia essa teoria.Os achados histológicos em pacientes que morreram como resultado de trombose de stent mostram infiltrados eosinofílicos e má cicatrização da íntima, e os trombos extraídos contêm infiltrados de neutrófilos e eosinófilos.20 além disso, esses e outros pacientes recebem medicamentos antiplaquetários, como ácido acetilsalicílico (AAS) (aspirina) e clopidogrel, que são potencialmente antigênicos.21

Fisiopatologia

Alérgenos, como alimentos, veneno de insecto, iodo meios de contraste ou drogas induzir a degranulação dos mastócitos, resultando na liberação localmente e para a corrente sanguínea sistêmica de uma série de mediadores vasoactivos (histamina, leucotrienos, serotonina) e proteases (tryptase, chymase).22

a histamina e os leucotrienos são potentes vasoconstritores coronários, enquanto a triptase e a quimase ativam as metaloproteinases, induzindo a degradação do colágeno e a erosão da placa de ateroma–que por sua vez inicia o evento coronário.

a histamina cardíaca atua sobre quatro tipos de receptores, cada um dos quais pode contribuir para a gravidade do dano miocárdico alérgico. Os receptores H1 medeiam a vasoconstrição coronariana, enquanto os receptores H2 intervêm em menor grau no relaxamento coronário. A interação entre ambas as atividades do receptor induz uma queda na pressão arterial diastólica e um aumento na pressão de pulso. Os receptores H3, por sua vez, inibem a liberação de noradrenalina, enquanto os receptores H4 regulam a quimiotaxia de mastócitos, eosinófilos e linfócitos–produzindo uma mudança na forma de eosinófilos e favorecendo a adesão molecular.23 da mesma forma, a histamina pode ativar plaquetas, aumentar a resposta de agregação de outros agonistas,como adrenalina ou trombina,23, 24 e reduzir a expressão e atividade do fator tecidual–sendo esta enzima um elemento-chave na cascata de coagulação, favorecendo a formação final trombina.

Tecido factores

Chymase converte angiotensina I em angiotensina II, que por sua vez atua sinergicamente com histamina sobre os receptores nas células da túnica média das artérias coronárias, agravante espasmo coronariano.25

nem todos os pacientes que sofrem uma reação alérgica desenvolvem um evento coronariano, e não está claro o que determina a ocorrência de tais eventos. Foi sugerido que existe um limite para a ativação dos mastócitos e a liberação de mediadores, acima dos quais ocorre espasmo coronário e/ou ruptura da placa. Esse limite estaria intimamente associado à localização da reação antígeno–anticorpo, à área de exposição, à liberação de mediadores e, é claro, à gravidade da reação alérgica.26

postula-se que existem pontos comuns entre SK e doença cardíaca isquêmica não desencadeada por uma reação alérgica. De fato, observou-se que pacientes com síndromes coronárias que não coincidem com reações alérgicas apresentam concentrações elevadas de mediador inflamatório no sangue e na urina (histamina, leucotrienos, tromboxanos, interleucina-6 e até triptase) em comparação com indivíduos saudáveis.

há evidências suficientes para sugerir que as células inflamatórias que se infiltram na placa de ateroma (mastócitos, macrófagos e linfócitos T) o fazem antes que ocorra a erosão real da placa, não apenas como uma resposta inflamatória aguda durante o evento coronário. Esses dados podem ter implicações futuras na identificação de pacientes em risco ou no planejamento de estratégias de tratamento.

diagnóstico

o diagnóstico de SK é eminentemente clínico e baseia-se na identificação de sinais e sintomas sugestivos de reação alérgica aguda e evento coronariano coincidindo no tempo. O paciente apresenta uma síndrome coronária que pode manifestar-se como um mal-estar com dor no peito de anginosa características, e, simultaneamente, também mostra sintomas típicos de uma reação anafilática: hipotensão, no contexto do contato com um alérgeno conhecido, as manifestações cutâneas (erupção cutânea, urticária, angioedema), alterações respiratórias (dispneia, sibilos, disfonia, stridor) e/ou desordens digestivas (dor abdominal, náuseas, vômitos).

a síndrome coronariana inclui angina instável com ou sem evidência de vasoespasmo e/ou infarto agudo do miocárdio, acompanhada de alterações eletrocardiográficas e/ou elevações enzimáticas cardíacas. Os sintomas mais frequentes e as alterações eletrocardiográficas estão descritos na Tabela 2.

A história clínica é fundamental para o estabelecimento de um relação causa-efeito no tempo com o possível fator desencadeante. Nesse sentido, e além das informações usuais, devemos explorar os possíveis antecedentes alérgicos do paciente (alergia ao látex, frutas, substâncias medicamentosas e situações como picadas de insetos ou o uso recente de medicamentos que podem ter passado despercebidos, como AINEs).

não há teste diagnóstico patognomônico de KS. Quando a síndrome é suspeita, devemos fazer o seguinte:

• eletrocardiograma (ECG): Embora o achado de ECG mais frequente seja a elevação do segmento ST nas quatro derivações anterior e inferior, o traçado pode ser normal ou apresentar apenas achados inespecíficos. A artéria coronária direita é o vaso mais freqüentemente afetado pelo vasoespasmo, embora a razão para isso não seja clara (Tabela 2).

• testes laboratoriais: Estes testes, por um lado, são utilizados para avaliar cardíaca danos e as provas são normalmente solicitados em caso de pacientes com ACS (enzimas cardíacas, a contagem de sangue, os níveis de colesterol, D-dímero), e por outro lado, eles são usados para a evidência de uma possível reação alérgica (níveis de tryptase,27 de histamina, ácido araquidônico, produtos, interleucinas, fator de necrose tumoral (TNF), complemento, eosinofilia, IgE total e IgE específica). Os guias recomendam a determinação de triptase, histamina, complemento, eosinófilos e IgE total. A normalidade desses parâmetros não exclui a possibilidade de uma reação alérgica prévia.

  de acordo com o Guia Espanhol Galaxia, a concentração de triptase é o parâmetro mais útil para o diagnóstico de anafilaxia, oferecendo uma sensibilidade de 73% e uma especificidade de 98%. Além disso, essas porcentagens aumentam se o parâmetro for avaliado em série. Recomenda-se um mínimo de três determinações: no início do tratamento medicamentoso imediatamente após a reação; duas horas após o início dos sintomas; e novamente após 24 horas. Os níveis de triptase geralmente retornam ao normal entre 6 e 9 horas após a reação.

  a triptase sérica é um marcador mais prático da atividade dos mastócitos do que a histamina plasmática. Isso ocorre porque a meia-vida da histamina é de 60 minutos, com um pico máximo de 5 a 10 minutos após o início da reação, contra 90 minutos no caso da triptase–fato que facilita o uso deste último. A medição da metilhistamina na urina de 24 horas também pode ser realizada.

  a ausência de anticorpos IgE específicos ou de elevação total da IgE não descarta a degranulação dos mastócitos, uma vez que, em princípio, a degranulação ocorre quando a reação alérgica é mediada pela IgE–e isso nem sempre é o caso.

  outros marcadores inflamatórios, como os leucotrienos e os tromboxanos, são incapazes de diferenciar essa síndrome de um evento isquêmico tradicional, pois apresentam elevações significativas no infarto agudo do miocárdio de origem não alérgica.

• Ecocardiograma: A ecocardiografia pode diferenciar a síndrome de outras causas de dor torácica, como pericardite ou dissecção aórtica. O ecocardiograma revela alterações de contratilidade segmentar na maioria dos pacientes; essas alterações geralmente desaparecem em poucos dias ou semanas, sem complicações após a fase aguda.

• arteriografia: esta técnica pode ser necessária para avaliar a anatomia coronariana, tratar vasoespasmo com drogas intracoronárias ou realizar angioplastia quando indicado. Nos pacientes em que há suspeita de KS tipo II, a ultrassonografia intracoronária também deve ser realizada para identificar doença coronariana oculta.

• biópsia Vascular: esta técnica revela infiltração de mastócitos no local do espasmo, na placa rompida e também em zonas suscetíveis à ateromatose.28 No entanto, os achados da biópsia miocárdica são tipicamente normais.

• na alta, é aconselhável encaminhar o paciente ao especialista para avaliação alergológica completa.

tratamento

atualmente, não existem guias específicos de prática clínica referidos ao KS, e a maioria das informações sobre o tratamento dessa síndrome vem de relatos de casos individuais ou séries de casos. O manejo indicado é aquele específico para SCA e anafilaxia, com a complicação adicional que os medicamentos utilizados, embora claramente indicados em aplicação a esses distúrbios considerados separadamente, podem apresentar contra-indicações quando administrados em conjunto em um mesmo paciente. Este aspecto é particularmente relevante em relação ao uso de adrenalina. Como resultado, o tratamento do KS merece uma série de considerações especiais, conforme descrito abaixo.29

Gestão de síndrome coronariana aguda (adaptado de guias da American College of Cardiology e a American Heart Association30)

Enquanto o oxigênio e vasodilatadores são indicados em todos os pacientes, a utilidade de outras drogas, tais como o ASA, o clopidogrel, a nitroglicerina e o beta-bloqueadores deve ser avaliada tendo em conta o potencial risco de agravar a reação anafilática.

ácido acetilsalicílico (aspirina)

a aspirina deve ser administrada a todos os pacientes com SCA o mais rápido possível, e a dosagem deve ser continuada indefinidamente, a menos que quando contraindicado (nível de evidência I, grau de recomendação a). Em pacientes alérgicos ou indivíduos com intolerância gastrointestinal importante, o uso pode ser feito de clopidogrel.

a aspirina pode causar reações alérgicas e até mesmo Condições anafilactóides. De fato, como resultado de seu mecanismo de ação, a aspirina pode até piorar a anafilaxia pré-existente. Como resultado, sua utilidade no KS não é clara, pois, embora seja benéfica no ACS, também pode piorar a anafilaxia. Se, após a devida avaliação da relação risco-benefício, for tomada a decisão de administrar aspirina, o tratamento deve ser razoavelmente fornecido na UTI.

em pacientes com SK tipo II e alergia à aspirina, podemos realizar dessensibilização com este medicamento.

nitroglicerina

a nitroglicerina aumenta a liberação miocárdica de oxigênio, dilata os vasos coronários e periféricos e reduz a pré-carga. Pacientes com o ACS deve receber nitroglicerina intravenosa nas primeiras 48 horas, em caso de isquemia persistente, insuficiência cardíaca ou hipertensão arterial (AHT) (nível de evidência I, grau de recomendação B).

a nitroglicerina pode causar hipotensão e taquicardia, o que pode complicar uma reação anafilática–embora pareça razoável e seguro usá-la em pacientes que não são hipotensos.

betabloqueadores

esses medicamentos bloqueiam o efeito das catecolaminas nos receptores da membrana celular. Embora os betabloqueadores sejam úteis na síndrome coronariana, eles podem diminuir os efeitos benéficos da adrenalina, que é o tratamento de escolha na anafilaxia. Em pacientes com anafilaxia e hipotensão que estavam recebendo beta-bloqueadores anteriormente ou que recebem esses medicamentos para ACS, o uso pode ser feito de glucagon.

antagonistas dos canais de cálcio

os antagonistas do cálcio são as drogas de escolha quando a causa da dor no peito é vasoespasmo, como ocorre na angina instável. Eles também são uma boa opção se os betabloqueadores estiverem contra-indicados. Uma vez que os antagonistas do cálcio podem ser úteis no tratamento do broncoespasmo induzido pela hipersensibilidade, eles podem ser considerados como uma opção de primeira linha no tratamento anti-isquêmico de pacientes com KS.

morfina

a morfina oferece potente ação analgésica e ansiolítica. No entanto, opiáceos como morfina, codeína e meperidina devem ser usados com cautela, pois podem dar origem à granulação inespecífica dos mastócitos e, assim, piorar a reação alérgica.

o fentanil e seus derivados mostram apenas ativação limitada dos mastócitos e podem ser a opção de escolha quando os opiáceos são necessários.

oxigênio

o oxigênio deve ser administrado a pacientes com SCA na presença de valores de saturação abaixo de 90% ou risco de hipoxemia. Em pacientes com choque anafilático, 100% de oxigênio deve ser administrado, com suporte ventilatório, se necessário. A indicação da oxigenoterapia, portanto, não está sujeita a debate.

o manejo da anafilaxia (adaptado dos guias do American College of Allergy, Asthma and Immunology31) Adrenalin

Adrenalin é o tratamento de escolha na anafilaxia. É capaz de prevenir e reverter o broncoespasmo e o colapso cardiovascular e, além disso, deve ser administrado precocemente, porque isso demonstrou melhorar a sobrevida do paciente.

A via de administração recomendada pelos guias para o tratamento da anafilaxia é a intramuscular rota (músculo da coxa), na dose de 0,3–0,5 ml de adrenalina 1:1000 em adultos. A dose pode ser repetida após 20minutos. Por outro lado, no contexto da SCA, a adrenalina pode piorar a isquemia, prolongar o intervalo QT e induzir vasoespasmo coronário e arritmias. Portanto, em pacientes com KS, os riscos podem superar os benefícios, e mais estudos são necessários antes que qualquer recomendação firme sobre o uso de adrenalina possa ser estabelecida.

a adrenalina deve ser evitada em pacientes com histórico de alergia ao sulfito, uma vez que muitas formulações de adrenalina contêm metabissulfito de sódio.32

bloqueadores H1

os bloqueadores dos receptores H1 são considerados como tratamento de segunda linha após a administração de adrenalina, que são incapazes de substituir no tratamento da anafilaxia. Os bloqueadores H1 melhoram sintomas como prurido, erupção cutânea, urticária e angioedema. Eles devem ser administrados lentamente, no entanto, uma vez que a dosagem em bolus pode causar hipotensão e prejudicar o fluxo coronário. Portanto, eles são recomendados apenas em pacientes hemodinamicamente estáveis. Os bloqueadores H1 são aconselhados em KS (dexchlorpheniramine 5mg, até um total de 18mg por dia).

bloqueadores H2

bloqueadores H2 podem prevenir sangramento gastrointestinal. Seu uso é recomendado, pois parece que a administração conjunta de bloqueadores H1 e H2 proporciona melhores resultados do que o tratamento apenas com bloqueadores H1.

corticosteróides

os corticosteróides são potentes fármacos anti-inflamatórios e imunossupressores que desempenham um papel importante nas reações alérgicas, começando a exercer seus efeitos 6 horas após a administração, e são úteis na prevenção da anafilaxia bifásica e prolongada. Corticosteróides em pacientes com angina vasoespástica e evidência de alergia ou sintomas refratários a altas doses de vasodilatador demonstraram sua eficácia na resolução dos sintomas.33,34 embora os corticosteroides possam retardar e prejudicar a cicatrização, com afinamento da parede miocárdica, seu uso na SK é possivelmente seguro e adequado–embora estudos adicionais sejam necessários neste contexto.

substituição do volume Intravascular

na anafilaxia, até 40% do volume intravascular é deslocado para o compartimento intersticial, causando hipovolemia e hemoconcentração. A expansão do Volume é, portanto, importante nesses casos. No entanto, pacientes com SK podem desenvolver disfunção do ventrículo esquerdo, e a expansão do volume pode levar a edema pulmonar agudo e insuficiência respiratória. A monitorização hemodinâmica é, portanto, necessária, juntamente com a avaliação ecocardiográfica da função ventricular esquerda.

estabilizadores de mastócitos(nedocromil, cromoglicato de sódio, Cetotifeno)

a ativação de mastócitos é o mecanismo primário subjacente ao KS, e os estabilizadores de mastócitos podem aliviar a reação alérgica e reduzir fenômenos trombóticos. Embora sua eficácia e potência sejam questionáveis, seu uso pode ser considerado em pacientes que desenvolvem SCA após reações medicamentosas.35 uma revisão recente publicada por Ridella et al.36 relatórios que a maioria dos casos foram tratados com corticosteróides (76%), bloqueadores H1 (70%), nitroglicerina (47%) e bloqueadores H2 (35%), enquanto a adrenalina foi usado apenas em 23% dos casos, e ASA em 18%. No caso de pacientes atópicos, devem ser feitos testes dos componentes do stent, com dessensibilização se os resultados forem positivos, e estabilizadores de mastócitos devem ser fornecidos, associados a corticosteróides. Alguns casos podem exigir supressores imunológicos.

Prognóstico

Embora alguns estudos tenham encontrado o prognóstico para ser melhor no tipo I KS, em ambos os tipos, o prognóstico depende da magnitude da inicial de reação alérgica, o paciente sensibilidade, comorbidade, a localização das reacções antigénio–anticorpo, a concentração do alérgeno, e a sua penetração rota.37

o prognóstico é muito bom além da fase aguda, durante a qual o paciente pode desenvolver edema pulmonar, arritmias e muito raramente trombos–embora a morte seja muito rara. O acompanhamento a longo prazo confirma o bom prognóstico, com baixa incidência de insuficiência cardíaca, e deve incluir um ecocardiograma quatro semanas após a alta do paciente, para confirmar a normalização da função ventricular esquerda.38

a resolução total das alterações de contratilidade em questão de semanas é característica da síndrome, e outros diagnósticos possíveis devem ser descartados se tal resolução não ocorrer.

embora nenhuma recorrência tenha sido relatada, a exposição repetida ao alérgeno pode causar um novo episódio.

conclusões

a SK é subdiagnosticada, sendo necessários mais estudos para melhor compreender sua epidemiologia, características clínicas e diagnóstico, bem como para melhor definir as medidas preventivas e terapêuticas oportunas. O tratamento da reação alérgica pode ser suficiente na síndrome do tipo I, embora no tipo II KS seja obrigatório tratar o ACS através da dilatação das artérias coronárias. Drogas vasodilatadoras, incluindo nitratos e antagonistas do cálcio, devem ser consideradas como opções de primeira linha neste caso.

conflitos de interesse

Eduardo Palencia-Herrejon recebeu compensação econômica por atividades de ensino e consultoria da Astra Zeneca, Baxter, Edwards, Lilly, Pfizer e GSK.