enquanto o campo de cancros do pulmão continua a inclinar-se mais na era da medicina da precisão, KRAS G12C transformou-se um alvo actionable emergente para que as terapias múltiplas estão sob o desenvolvimento, disse Bob T. Li, DM. À medida que os ensaios clínicos continuam, os 2 agentes a serem observados neste espaço incluem sotorasib (AMG 510) e adagrasib (MRTX849).1
atingir KRAS em câncer de pulmão
Kras foi historicamente considerado indestrutível, explicou Li Durante sua apresentação para o 15º Simpósio Anual de câncer de pulmão de Nova York. Ele afirmou: “por décadas tem sido considerado indestrutível por causa de sua biologia estrutural ser tão esferica, suave e redonda. Há também uma falta total de bolsos de cuidado com drogas. Não há uma abordagem chave para KRAS como existe com EGFR, ALK e outros drivers oncogene.”
KRAS é considerado o oncogene mais mutado em cânceres humanos (80%), e há muito tempo está associado a prognósticos ruins em pacientes com câncer de pulmão.2 foi determinado por meio de uma análise retrospectiva em 2014 que uma mutação KRAS é um fator prognóstico para sobrevida livre de doenças (DFS) e sobrevida geral (OS) resultados, ressaltando a necessidade de desenvolver medicamentos que visem o oncogene.3
anos de pesquisa em torno de KRAS indexou a taxa de DFS para pacientes com a mutação KRAS como 28,5 meses (IC 95% 16,8-40,2) em comparação com uma mediana que não foi alcançada em pacientes com doença do tipo selvagem de KRAS (Log-rank P = .006). Além disso, os pacientes com mutações KRAS tiveram uma taxa de SO significativamente menor aos 24 meses de (72,9% ± 4,8) versus 79.6% (±4,2) para pacientes com Kras wildtype (Log-rank P=.041).3
para tratar pacientes com mutação KRAS no passado, oncologistas utilizaram quimioterapia, imunoterapia e uma combinação de ambos. De acordo com David A. Erberhard, MD, PhD, et al, que observaram pacientes com mutação KRAS no início dos anos 2000, a mutação é prognóstica da resposta ao erlotinib (Tarceva) e um regime quimioterápico de carboplatina mais paclitaxel.4
o problema atualmente presente no paradigma de tratamento para cânceres de pulmão mutantes de KRAS é a ausência de terapias direcionadas aprovadas. Pesquisas recentes visam preencher essa necessidade não atendida.1
agentes em desenvolvimento visando KRAS em câncer de pulmão
drogar a mutação Kras g12c não robusta foi demonstrada é vários ensaios clínicos em fase inicial. Coletivamente, os estudos mostram que o direcionamento de KRAS potencialmente melhora diferentes resultados de eficácia para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas mutantes de KRAS (NSCLC).1
Sotorasib
o primeiro inibidor KRAS g12c da classe, sotorasib (anteriormente AMG 510), mostrou-se promissor na fase 1/2 do ensaio clínico CodeBreak 100 (NCT03600883) em todos os tipos de tumores. Os resultados da Topline revelaram uma taxa de resposta objetiva satisfatória (ORR) de 32,2% em pacientes fortemente pré–tratados com NSCLC mutante KRAS G12C.5
Li destacou uma apresentação anual Virtual do Congresso 2020 da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO), que forneceu mais informações sobre este julgamento. O estudo envolveu 59 pacientes com NSCLC localmente avançado e irressecável ou metastático com mutações KRAS G12C que não receberam terapias padrão anteriores e não têm metástases cerebrais ativas. A população total do estudo incluiu 129 pacientes com várias neoplasias malignas localmente avançadas ou metastáticas de Kras g12c-mutant. O ponto final primário foi a segurança, e os pontos finais secundários foram farmacocinética (PK), ORR,duração da resposta (DOR), taxa de controle da doença (DCR), sobrevida livre de progressão (PFS) e duração da doença estável (DP).
a dosagem com sotorasib neste estudo começou em 180 mg. A dose foi aumentada da dose baixa para 360 mg, 720 mg, seguida por 960 mg. Três pacientes no estudo receberam a dose de 180 mg, 16 pacientes foram tratados com sotorasib 360 mg, 6 pacientes receberam 720 mg e 34 pacientes receberam a dose de 960 mg.
os doentes foram acompanhados no tratamento com sotorasib por uma mediana de 11,7 meses (intervalo de 4,8-21,2). No momento do corte de Dados, 14 pacientes estavam continuando a terapia, 35 tiveram progressão da doença, 5 morreram.
ao avaliar o ponto final primário, os investigadores não descobriram quaisquer toxicidades limitantes da dose ou mortes relacionadas ao tratamento. Eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs) foram observados em 66,1% da população geral. Os TRAEs foram de grau 3 ou maior em gravidade em 18,6%.
os TRAEs mais comuns foram diarreia (25,4%), alanina transferase (ALT) aumentada (20,3) e aspartato transferase (AST) aumentada (20,3). Os TRAEs de grau 3 mais comuns incluíram aumento da ALT (10,2%), diarréia (5,1%), aumento da AST (5,1%) e aumento da fosfatase alcalina (3,4%). Também foi observado que esses TRAEs foram reversíveis em todos, exceto 1 paciente. Os doentes cujos TRAEs foram revertidos continuaram com segurança o tratamento com sotorasib.
a carga tumoral no corte de dados em comparação com as medições basais mostrou uma redução após o tratamento com sotorasib em 71,2% dos pacientes. O ORR de 32,2% (IC95%, 20,6% -45,6%) consistiu em todas as respostas parciais (PRs) e 55,9% dos pacientes apresentaram DP. Contrariamente, a doença progressiva foi observada em 8,5% da população. A RCD global foi de 88,1% (IC95%, 77,1% -95,1%).
dos doentes que responderam ao sotorasib, a DOR mediana foi de 10,9 meses (intervalo de 1,1+ a 13,6) e a duração mediana da DP foi de 4,0 meses (intervalo de 1,4 a 10,9+). A PFS mediana foi de 6,3 meses (intervalo de 0,0+ a 14,9).
além do CodeBreak 100, o direcionamento de KRAS no NSCLC é uma área de pesquisa ativa, especialmente envolvendo sotorasib.1 Atualmente, a fase 3, multicêntrico CodeBreak 200 ensaio clínico (NCT04303780) de sotorasib em combinação com docetaxel é o recrutamento de pacientes com localmente avançado e irressecável ou metastático, NSCLC com KRAS G12C mutações que são maiores de 18 anos com uma performance status ECOG de, pelo menos, 1 e que são tratados anteriormente. O ponto final primário do estudo é PFS, e os pontos finais secundários incluem OS, ORR, resultados relatados pelo paciente, qualidade de vida, DOR, tempo de resposta, DCR e segurança.
Adagrasib
em um ensaio clínico de coorte de expansão múltipla de fase 1/2 (KRYSTAL-1, NCT03785249), o adagrasib foi avaliado em pacientes com tumores sólidos avançados que abrigam mutações KRAS G12C.6
a partir da porção de escalonamento de dose de Fase 1 do estudo, foi determinado que a dose máxima tolerada (MTD) de adagrasibe foi de 600 mg duas vezes ao dia. O agente foi administrado no nível de 600 mg em monoterapia a 18 pacientes com NSCLC no segmento de fase 1B do estudo. O agente também foi administrada em combinação com pembrolizumab (Keytruda), afatinib (Gilotrif), ou cetuximab (Erbitux) em vários expansão coortes. Os pontos finais coprimários da Fase 1 foram segurança, MTD, PK e a dose recomendada da Fase 2.
o segmento de Fase 2 de KRYSTAL-1 analisou a monoterapia com adagrasibe em 61 pacientes com NSCLC, que foram avaliados quanto ao ponto final primário de ORR por RECIST 1.1, bem como o ponto final secundário de segurança.
critérios de Elegibilidade para esta fase 1/2 de avaliação observou que os pacientes devem ter um tumor sólido com um KRAS G12C mutação, irressecável ou doença metastática, tratados ou estável metástases cerebrais, e os pacientes devem ter progredido no ou após o tratamento com um dp-1/PD-L1 inibidor depois ou em combinação com a quimioterapia para pacientes com NSCLC.
em modelos animais anteriores, o adagrasib demonstrou PK favorável com Caverna de 2,63 µg/µL, que estava 2,5 vezes acima do limiar alvo para o intervalo de dose total. Após esta pesquisa pré-clínica, o agente também demonstrou segurança tolerável e eficácia precoce.
dados agrupados sobre respostas ao adagrasibe mostraram um ORR de 43% nos 14 pacientes avaliáveis tratados com o agente único nos segmentos de Fase 1/1b, que incluíram PRs Em 43% e dp em 57%, para um DCR de 100%. E entre todos os pacientes tratados na dose recomendada de Fase 2 com monoterapia com adagrasibe em todos os segmentos do estudo, o ORR foi de 45% com PRs em 45% e dp em 51%, para um DCR de 96%. Com uma duração mediana do tratamento de 8,2 meses (intervalo, 1,4-13.1+), Li apontou que, em comparação com a linha de base, o adagrasib levou a uma diminuição na carga tumoral dos pacientes.
a partir do corte de dados para esses dados agrupados, 83% dos pacientes que responderam não progrediram e permanecem no estudo. Além disso, 65% ainda estão recebendo adagrasib.
o tratamento com adagrasib em KRYTAL-1 levou a TRAEs de qualquer grau em 85% da população, bem como traes de grau 3/4 em 30% e TRAEs de grau 5 em 2%. Os TRAEs de qualquer grau mais comuns foram náusea (54%), diarréia (51%), vômito (35%) e fadiga (32%). O evento de grau 3/4 mais comum foi a fadiga, que ocorreu em 6% dos pacientes. Os eventos de grau 5 incluíram pneumonite em 1 paciente e insuficiência cardíaca em 1 paciente. Observou-se que 7,3% dos TRAEs levaram à descontinuação do tratamento com adagrasib.
esses dados existentes em torno da segmentação de KRAS são apenas o começo do que está reservado para o campo. Os próximos ensaios que exploram a inibição de KRAS incluem estudos de Fase 1 de agentes experimentais JNJ-74699157 e GDC-6036 como tratamento de pacientes com mutações KRAS G12C e um estudo de Fase 1 de BI 1701963 como tratamento de pacientes com mutações pan-KRAS.
1. Li BT. Novos alvos em cânceres de pulmão: KRAS e HER2. Apresentado em: 15th Annual New York Lung Cancers Symposium; 7 de novembro de 2020; Virtual.
2. Slebo RJC, Kibbelear RE, Daliesio O, et al. K-Ras Oncogene ativação como um marcador prognóstico no adenocarcinoma do pulmão. N Engl J Med. 1990;323(9):561-565. doi:10.1056 / NEJM199008303230902
3. Nadal e, Chen G, Prensner JR, et al. A mutação KRAS-G12C está associada a um resultado ruim no adenocarcinoma pulmonar ressecado cirurgicamente. J Thorac Oncol. 2014;9:1513-1522. doi:10.1097 / JTO.0000000000000305
4. Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al. Mutações no receptor do fator de crescimento epidérmico e em KRAS são indicadores preditivos e prognósticos em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas tratados apenas com quimioterapia e em combinação com erlotinib. J Clin Oncol. 2005;23(25):5900-5909. doi: 10.1200 / JCO.2005.02.857
5 Hong DS, Bang Y, Barlesi F, et al. Durabilidade do benefício clínico e biomarcadores em pacientes (pts) com câncer de pulmão de células não pequenas avançadas (NSCLC) tratados com AMG 510 (sotorasib). Ann Oncol. 2020; 31 (suppl_4):S754-S840. doi:10.1016 / j. annonc.2020.08.1571
6. Janne PA, Rybkin II, Spira AI, et al. KRYSTAL-1: Atividade e segurança do adagrasib (mrtx849) em câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) avançado/metastático que abriga a mutação KRAS G12C. Apresentado em: ENA 2020 EORTC NCI Aacr 32º Simpósio; 24 a 25 de outubro de 2020. Resumo LBA-03.
