discussão
vários grupos estudaram a relação entre o coeficiente de transferência de contraste e o grau tumoral em gliomas usando imagens de RM (2, 10, 11, 31). Os resultados desses estudos parecem contraditórios, e uma revisão cuidadosa demonstra uma ampla variação nos protocolos de aquisição de imagem, técnicas de análise de imagem e abordagens de análise estatística. É importante tentar esclarecer as causas dessas discrepâncias, porque o papel potencial, se houver, para medidas de coeficiente de transferência na prática clínica permanece incerto.
no presente estudo, utilizamos um modelo farmacocinético baseado na primeira passagem do bólus de contraste descrito por Li et al (22, 33). O modelo é baseado em mudanças temporais na concentração de contraste calculada derivada de dados ponderados em T1 e usa uma decomposição dos dados medidos para identificar contribuições relativas do contraste intravascular e extravascular em cada pixel. A etapa de decomposição—juntamente com a redução do número de variáveis de ajuste empregadas em estágios de ajuste de curva-torna o modelo altamente reproduzível e estável a amplas variações na relação intensidade—ruído do sinal. A reprodutibilidade do modelo é melhorada ainda mais pela escala do Pico da função de entrada arterial observado para fornecer uma correção de primeira ordem para variações da intensidade do sinal induzidas por artefatos de fluxo local. Uma grande desvantagem significativa é a suposição inerente de que nenhum refluxo de contraste ocorrerá do EES para o plasma durante a primeira passagem do bolo de contraste. Isso não é verdade em tecidos com permeabilidade endotelial muito alta (>0,2 minutos−1), e uma subestimação dos valores do coeficiente de transferência ocorre acima desse limiar aproximado (35). No presente estudo, valores dessa magnitude não foram observados em nenhum caso individual e, portanto, podemos razoavelmente esperar que os valores medidos do coeficiente de transferência e do CBV sejam representativos dos valores verdadeiros do tecido. A saída da análise é combinada com mapas paramétricos quantitativos de Ktrans e CBV.Optamos por examinar todos os tecidos dentro do componente potenciador do tumor para este estudo e examinar o valor mediano das variáveis paramétricas extraídas do tumor e seus valores de percentil 95. O uso do percentil 95 valores reconhece o fato de que muitas distribuições mostram uma significativa distorção com um rabo para o lado direito da distribuição (ou seja, um excesso de valores altos), o que provavelmente representa aumentos nos parâmetros medidos em uma pequena sub-população de pixels. O uso do valor do percentil 95 ajuda a identificar distribuições nas quais o valor mediano não é alterado significativamente, mas a presença de pequenos números de pixels com valores aumentados dá origem a uma grande inclinação na distribuição (36).
neste estudo, demonstramos estreita correlação entre as medidas de CBV e Ktrans. Essa correlação pode ser prevista porque o Ktrans é diretamente afetado não apenas pelo produto da área de superfície da permeabilidade endotelial, mas também pelo fluxo sanguíneo. Todas as variáveis paramétricas discriminadas entre tumores de alto e baixo grau e análise de regressão logística mostraram que Ktrans (95%) e CBV estavam independentemente relacionados ao grau. A diferenciação ideal entre tumores de alto e baixo grau foi obtida por meio de uma função discriminante, que classificou corretamente 94,9% dos casos. A comparação de valores em todos os graus tumorais mostrou que apenas CBV e CBV(95%) foram significativamente diferentes entre os graus III e IV. A análise discriminante novamente mostrou que Ktrans (95%) e CBV são preditores independentes significativos de grau, mas a precisão da classificação foi ruim.
Um problema potencial com o estudo atual é que todos os pacientes com alto grau de tumores foram impressas seguintes início da terapia com esteróides, que destina-se a estabilizar o endotélio e, consequentemente, é esperado para reduzir os valores medidos de Ktrans. Na prática, isso é impossível de evitar e também tem sido uma fraqueza potencial em outros estudos, porque a terapia com esteróides é comumente iniciada no diagnóstico. Os efeitos da terapia com esteróides, no entanto, seriam previstos para reduzir os Ktrans medidos e reduzir ou abolir a força da relação entre Ktrans e grau que descrevemos.
muitos estudos demonstraram uma relação entre CBV e grau tumoral usando técnicas de suscetibilidade com contraste (ponderada por T2*) e, apesar das variações na metodologia, essas publicações estão em grande parte de acordo (3, 5, 7, 8, 12, 19, 20, 23, 31, 36, 37). Publicações anteriores que examinaram a relação entre grau e coeficiente de transferência descreveram achados amplamente variados. O primeiro desses estudos, publicado em 2000, utilizou uma aquisição ponderada em T1 de baixa resolução temporal (26 segundos) (11). As análises de dados dinâmicos foram baseadas em mudanças de intensidade de sinal, e nenhuma tentativa foi feita para corrigir os valores basais de T1 ou para calcular as mudanças de concentração de contraste durante o estudo. As regiões de interesse estudadas incluíram todo o tecido potenciador dentro do tumor e encontraram diferenças significativas na permeabilidade entre todos os pares de graus e uma alta correlação entre grau e permeabilidade (r = 0,76). Este estudo não mostrou diferença estatística do volume sanguíneo Fracionado entre os graus, embora houvesse uma correlação fraca (r=0,39). Existem 2 problemas metodológicos potenciais significativos com esta técnica de análise (11). Primeiro, o uso de variações de intensidade de sinal em vez de cálculo de mudanças de concentração de contraste e, segundo, o uso de resolução temporal muito baixa. A relação entre a concentração do agente de contraste e a intensidade do sinal em imagens ponderadas em T1 é não linear (38). Isso é particularmente problemático em áreas de concentração muito alta, onde a intensidade do sinal será significativamente menor do que seria esperado com uma relação linear. A forma da função de entrada arterial usada pode ter sido falha, porque altas concentrações são tipicamente vistas em grandes vasos, de modo que o uso de mudanças de intensidade de sinal para fornecer uma função de entrada arterial provavelmente superestimará sistematicamente as mudanças de contraste que ocorrem na árvore vascular. Além disso, o agente de contraste foi administrado como um bolus de curta duração com duração menor que o tempo de amostragem da sequência de aquisição. Isso torna impossível a medição precisa do valor de contraste arterial de pico e pode levar a uma variação considerável nas funções de entrada arterial medidas (39). A combinação desses efeitos pode ser prevista para produzir variabilidade considerável, o que afetaria seriamente as estimativas de CBV de maneira imprevisível, dependendo da relação temporal entre o pico de primeira passagem da concentração de contraste e o intervalo de amostragem. Isso representa uma fonte de grandes erros de medição aleatória nas estimativas de CBV e poderia explicar a falta de correlação entre CBV e grau tumoral. Os erros esperados nas estimativas do coeficiente de transferência devido a esse motivo seriam muito menores, de modo que se esperaria que qualquer relação subjacente com o grau fosse detectada. O fracasso do estudo em demonstrar relações entre CBV e grau tumoral contradiz um grande corpo de trabalho anterior baseado principalmente em técnicas baseadas em suscetibilidade que demonstraram repetidamente que tal relação existe. É possível que qualquer contribuição genuína do CBV tenha sido considerada na estimativa do coeficiente de transferência devido à baixa resolução temporal aquisição de dados.
o segundo grupo para abordar especificamente a relação entre permeabilidade endotelial e grau usou uma aquisição ponderada em T1 de alta resolução temporal (1 segundo) e analisou os dados aplicando um modelo farmacocinético multicompartment aos dados calculados de concentração do agente de contraste (2, 40). A análise incluiu todo o tecido tumoral, incluindo componentes não reforçados, e produziu imagens paramétricas das variáveis. A análise foi baseada no histograma de distribuição de pixels individuais dentro do tumor e específico valores medidos dos parâmetros individuais, não foram apresentados; no entanto, os autores afirmaram que havia uma forte discriminatório a relação entre as estimativas da CBV e a classe que poderia ser usado para classificar o indivíduo de tumores usando limiares arbitrários. Neste estudo, de 24 de gliomas, a definição de qualquer tumor com >5% de voxels com valores >5% CBV como grau III e qualquer tumor com >7% de voxels com valores >8% CBV como grau IV resultou em 83% dos casos classificados corretamente. No entanto, não houve relação entre parâmetros relacionados à permeabilidade e grau. Isso pode ser devido ao fato de que o modelo aplicado aos dados não era padrão e que a forma de função de entrada arterial utilizada era falha, sem evidência de pico de primeira passagem.
em 2002, Provenzale et al (10) estudaram 22 pacientes com glioma usando uma sequência de spin-echo de imagem dinâmica ponderada em T2 com resolução temporal de 1,5 segundos. Os dados foram analisados por meio de um modelo previamente descrito por Weisskoff (25) para produzir mapas Paramétricos de coeficiente de transferência. Os dados foram analisados por amostragem do tumor com múltiplas regiões de interesse para encontrar uma média e o maior valor de coeficiente de transferência mensurável. Esses autores demonstraram diferenças significativas no coeficiente de transferência entre tumores de baixo e alto grau, sendo a maior diferença observada nos valores máximos (P=.018). Isso forneceu um valor preditivo positivo de 90% e um valor preditivo negativo de 75% para um valor de coeficiente de transferência de 0,03. Os autores não mediram nem comentaram os efeitos do volume sanguíneo. Infelizmente, a precisão da decomposição das contribuições do agente de contraste intra e extravascular do conjunto de dados dinâmico ponderado por T2*está relacionada à taxa de extração do agente de contraste no tecido tumoral. Na presença de grandes frações de extração, os autores originais esperam que o modelo seja menos apropriado (25). A presença de contribuições significativas de T1 para a intensidade do sinal representa o pior cenário em que partes do tumor com leitos Capilares altamente permeáveis apresentam realce significativo relacionado ao T1 durante a primeira passagem do bolus de contraste (41). Weisskoff et al sugeriram que, nesses casos, seria necessário o uso de técnicas para minimizar o aprimoramento relacionado ao T1 para corrigir de forma mais agressiva o vazamento do agente de contraste (25). De fato, a descrição original da técnica empregou técnicas de pré-aprimoramento para reduzir os efeitos relacionados ao T1 e os autores sugeriram que um pré-aprimoramento de dose mais alta pode ser necessário onde a fração de extração de contraste era alta. No estudo de Provenzale et al, Nenhum pré-aprimoramento foi usado para que os efeitos do T1 sejam esperados e sejam proporcionalmente maiores em tumores de alto grau, onde o vazamento provavelmente será maior (41). Isso teria o efeito de reduzir os valores aparentes de CBV enquanto aumentava as medidas de Ktrans em tumores de alto grau, melhorando.
o último estudo para examinar a relação entre parâmetros microvasculares e grau tumoral em gliomas foi publicado em 2004 (31). Este grande estudo de 73 pacientes com gliomas primários usou uma sequência de aquisição ponderada em T2*de alta resolução temporal (1 segundo). As estimativas de CBV foram calculadas usando técnicas padrão para imagens ponderadas em T2*, que anteriormente mostraram produzir fortes correlações entre CBV e grau. As estimativas do coeficiente de transferência (Ktrans) foram produzidas usando um modelo padrão de 2 compartimentos aplicado aos mesmos dados. As medições foram extraídas de imagens paramétricas usando várias regiões de interesse direcionadas a áreas de aprimoramento significativo e a maior das 4 Medidas foi selecionada. Os autores demonstraram diferenças significativas na CBV entre todos os pares de séries, mas as diferenças entre Ktrans foram encontrados apenas entre os graus II e III e graus II e IV. Houve uma correlação significativa entre a CBV e grau (r=0.817) e um tanto mais fraca relação entre Ktrans e grau (r = 0.266). A regressão logística para identificar preditores de tumores de alto versus baixo grau mostrou que apenas o CBV era significativamente preditivo. Mais uma vez, existem potenciais problemas metodológicos associados à abordagem adotada neste estudo. O uso de imagens ponderadas em T2 * novamente levanta o problema de efeitos concorrentes ponderados em T1 no aumento do tecido, como foram discutidos acima (41). Mais uma vez, nenhuma tentativa foi feita para reduzir esses efeitos por pré-aprimoramento ou pelo uso de sequências insensíveis a T1. Em segundo lugar, a elevação da concentração de contraste aparente após a passagem do bolo é atribuída inteiramente ao vazamento do agente de contraste e não leva em consideração a possibilidade de contraste intravascular residual. Na prática, os autores reconhecem que o fluxo de sangue pode ser extremamente variável e heterogênea em qualquer região de um tumor e que Ktrans pode ser subestimada se extremamente lento o fluxo está presente, como pode ser visto em áreas de baixa pressão de perfusão ou tortuoso vasos sanguíneos. Examinamos previamente a relação entre o grau tumoral e a fase de recirculação de contraste precoce em imagens ponderadas em T2*usando uma medida da integral da concentração de contraste na fase de recirculação precoce para o volume sanguíneo regional (36, 41). Este parâmetro relativo de recirculação mostra uma relação clara com o grau tumoral em gliomas com maior inclinação da distribuição em grau superior, e atribuímos essa relação à retenção de contraste dentro de vasos tortuosos mal perfundidos que são tipicamente vistos em tumores de alto grau. Isso levanta a possibilidade de que algumas das mudanças iniciais da fase de recirculação nas aquisições ponderadas em T2*não apenas reflitam a permeabilidade, mas também retenham o contraste intravascular.
embora seja claro que as técnicas de imagem DCE-MR oferecem uma promessa considerável na prática clínica, existem problemas consideráveis associados à sua implementação e interpretação. A estimativa do CBV a partir de imagens ponderadas em T2 * representa um exemplo de uma técnica relativamente robusta ao protocolo de aquisição de imagem e à técnica de análise com um grande corpo de trabalho publicado geralmente mostrando boa concordância. Estratégias de análise mais complexas envolvem inevitavelmente uma série de suposições relacionadas à causa das mudanças de intensidade de sinal observadas e aos mecanismos fisiológicos subjacentes que controlam a distribuição de contraste e a formação de intensidade de sinal. Os estudos aqui descritos mostram resultados bastante díspares, quase sem dúvida, como resultado de variações na metodologia. Parece haver pouca dúvida de que existe uma forte relação entre o CBV e o grau tumoral nos gliomas, porque há um grande corpo de trabalho publicado derivado de dados ponderados por T2* e T1 (5-8, 19, 42-44). Esses estudos utilizam a mensuração direta da VBC por meio da integração da curva de tempo de concentração de contraste, e esse mesmo método foi utilizado com resultados semelhantes no estudo de Law et al descrito acima (31). O presente estudo e o trabalho de Ludeman et al (2, 40) utilizaram modelagem farmacocinética de dados ponderados em T1 e também foram capazes de demonstrar essa relação. A relação entre Ktrans e grade permanece menos clara. Os estudos de Ludemann et al (2, 40) não conseguiu demonstrar qualquer relação entre Ktrans e grau, e o estudo da Lei et al (31) mostrou apenas uma fraca relação; no entanto, o presente estudo e o estudo descrito Provenzale et al (10) identificou Ktrans como um significativo discriminador entre alto e baixo grau de gliomas. Cada uma das técnicas de imagem e análise empregadas nesses estudos anteriores está associada a desvantagens potenciais específicas. Isso também é verdade para a técnica que usamos, que é conhecida por subestimar Ktrans onde a fração de extração de contraste é alta. O método tem, no entanto, sido testado extensivamente, tanto pelo estabelecimento de coeficientes de reprodutibilidade e por Monte Carlo de modelagem para identificar a magnitude dos erros induzidos pelo uso de baixa intensidade de sinal–para-ruído de dados e pelos pressupostos da modelagem em si (22, 33, 35). Os estudos sugerem que dentro da faixa medida de Ktrans identificada no estudo atual, o modelo pode ser preciso e reproduzível. A técnica também oferece vantagens significativas porque a aquisição de dados pode ser realizada em menos de um minuto e pode ser usada em conjunto com uma técnica de respiração (45).
em conclusão, temos demonstrado fortes relações entre CBV e Ktrans e grau histológico em gliomas. A medida, ou uma combinação do 2, mostram o bom poder discriminativo em distinguir entre tumores de baixo e alto grau com sensibilidade diagnóstica e especificidade > 90%. A identificação dos tumores de grau III e grau IV é relativamente pobre, com sensibilidade diagnóstica de apenas 68% e especificidade de 62%. Também esclarecemos as causas de aparentes discrepâncias entre estudos anteriores por meio de uma revisão cuidadosa de suas abordagens experimentais. Este estudo indica que o Ktrans fornece informações importantes e independentes sobre biologia tumoral e estrutura microvascular que apoiam o desenvolvimento contínuo e o uso desses protocolos de análise mais complexos.
