o DoD Joint Pathology Center como um recurso para pesquisadores

resumo

o centro de patologia conjunta do Departamento de Defesa (JPC) é a maior coleção mundial de espécimes de patologia humana, compreendendo cerca de 7,4 milhões de acessos. O biorepositório, que começou durante a Guerra Civil como uma coleção de materiais obtidos de procedimentos médicos e cirúrgicos realizados por médicos do exército, abriga espécimes e dados associados obtidos para fins de diagnóstico. Ele também contém várias coleções de espécimes de militares que compartilhavam uma exposição comum relacionada ao serviço ou condição médica. Este artigo, que é extraído e adaptado de 2012 relatório do Instituto de Medicina “Usos Futuros do Departamento de Defesa JPC Biorepository,”1 resume as informações sobre o repositório, o seu passado e o futuro operacionais de questões e desafios que o JPC faces, como desenvolve um conceito de operações que vai permitir que ele se mova para a frente como um recurso para os pesquisadores.

introdução

o Joint Pathology Center (JPC) foi criado na Lei de autorização de Defesa Nacional de 2008 (PL 110-181, §722) para servir como o “centro de referência de patologia para o governo Federal.”Opera sob a égide da Universidade de serviços uniformizados do Departamento de Defesa (DoD) das Ciências da Saúde. 4-deveres que a legislação atribui ao JPC é a manutenção, a modernização e a utilização das ex-Forças Armadas Instituto de Patologia (AFIP), Tecido Repositório (Os outros 3 funções são: (1) diagnóstico de patologia, serviços de consultoria em medicina, odontologia, veterinária e ciências; (2) patologia da educação, para incluir a graduação médica, incluindo a residência e programas de bolsas e de educação médica continuada; e (3) diagnóstico de patologia de pesquisa ). Tem havido muito interesse na utilização do repositório de tecidos para pesquisa médica e foi considerado “um tesouro nacional e internacional insubstituível” pelo Conselho de Saúde da Defesa.2 este artigo aborda a história da coleção, seus usos passados e questões relacionadas ao seu valor futuro de pesquisa e sua disponibilidade para estudo por pesquisadores.

antecedentes: estabelecimento e história do Instituto de patologia das forças armadas e do centro de patologia conjunta

a coleção de bioespecimens atualmente realizada pelo JPC teve suas origens na Guerra Civil dos EUA. O Museu Médico Do Exército foi fundado em 1862 pelo Cirurgião Geral do exército Brigadeiro-General William Hammond.3 foi dada a tarefa de coletar e catalogar todos os espécimes de anatomia mórbida que seriam de interesse na medicina militar. O Museu serviu principalmente como uma coleção de referência, mas também acomodou o público visitante. O museu foi dividido no departamento de patologia e Laboratório de instrução em 1910, iniciando sua transformação de um armazém para uma instalação de consulta, pesquisa e educação.

no início da década de 1920, o Museu criou o primeiro dos registros no repositório em cooperação com a Academia de Oftalmologia e Otorrinolaringologia. Os registros forneceram um meio pelo qual as sociedades médicas que representam várias especialidades poderiam doar materiais, fortalecendo e diversificando a coleção do Museu, preservando espécimes valiosos para a comunidade médica e criando vínculos entre pesquisadores civis e funcionários do Museu.4 vários outros registros foram estabelecidos nos anos seguintes, incluindo aqueles para tumores linfáticos (1925), tumores da bexiga (1927), patologia dentária e oral (1933) e dermatologia (1937). A introdução dos registros e a adesão contínua de milhares de espécimes patológicos por mês levaram ao museu a ser renomeado como Instituto de patologia do exército em 1946.4 os espécimes recebidos antes da declaração de guerra dos Estados Unidos contra a Alemanha em 2 de abril de 1917 foram atribuídos ao Museu médico do exército, embora os acessados após essa dataA Segunda Guerra Mundial trouxe outro influxo de espécimes para o repositório e com eles um novo mandato para servir todas as forças armadas dos EUA e a administração de Veteranos (agora o Departamento de assuntos de veteranos) como seu laboratório central de patologia.4 em reconhecimento a esse alargamento da missão, o instituto foi renomeado AFIP em 1949. O número de novas adesões continuou a aumentar ao longo da década de 1950, atingindo cerca de 75.000 por ano.6 O crescimento institucional durante o período incluiu a introdução de ramos em animais de laboratório; novos esforços em aeroespacial, aviação, forense e patologia geográfica; e expansões em consultas militares e civis e em programas educacionais e de pesquisa. Mais de 200 estudos de pesquisa usando materiais biorrepositórios foram realizados apenas entre 1955 e 1960.4

avanços científicos e tecnológicos em áreas como análise de DNA, microscopia e processamento de imagem digital estimularam o trabalho da AFIP nas décadas de 1980 e 1990. o departamento de Ciências Forenses da AFIP tornou-se o sistema de examinadores médicos das Forças Armadas (AFMES) em 1988. O Laboratório de identificação de DNA das Forças Armadas foi absorvido pelo AFMES 3 anos depois. Esse sistema centralizado permitiu a vigilância de mortes na ativa e levou a pesquisas sobre melhorias em equipamentos de proteção e medicamentos de emergência.

a era também viu o estabelecimento do primeiro de uma série de registros de guerra e coorte que foram criados sob a direção do Congresso ou por iniciativa da Administração de Veteranos ou do DoD.Eles incluem registros que abordam militares que participaram da guerra do Golfo Pérsico, Operação Liberdade iraquiana e Operação Liberdade Duradoura; ex-prisioneiros de guerra; aqueles que receberam um diagnóstico de leishmaniose; e aqueles expostos ao Agente Laranja, urânio empobrecido, agentes nervosos ou fragmentos de metal embutidos.Ao contrário de quase todo o outro material no repositório, os dados e espécimes nesses registros foram coletados de acordo com protocolos de pesquisa que foram revisados por um conselho de revisão institucional.7

ao entrar no século 21, o repositório AFIP continuou a servir como um recurso importante para a comunidade médica, com sua equipe fornecendo serviços de educação e diagnóstico e melhorando o conhecimento por meio da pesquisa. Treinamento de residência, bolsas de estudo, cursos de curta duração de pós-graduação, educação continuada e palestras foram fornecidos a profissionais médicos nacionais e internacionais, enquanto tecnologias de última geração foram utilizadas para fazer avanços em Patologia e outras ciências.4 notavelmente, uma equipe de mais de 50 funcionários do repositório usou análise de DNA e outros meios para identificar restos recuperados do 11 de setembro de 2001, ataques terroristas ao Pentágono e no Shanksville, Pensilvânia, local do acidente—1 das investigações forenses mais abrangentes da história dos EUA.4

a Lei de realinhamento e fechamento de Base (BRAC) de 1990 (PL 101-510) formalizou um mecanismo para melhorar a eficiência dos militares fechando e consolidando operações. A recomendação da Comissão BRAC de 2005 exigia o desestabilização do AFIP—com exceção do Museu Nacional de Saúde e medicina e do repositório de tecidos—e a realocação do AFMES e do registro de DNA.9 em resposta, o DoD realizou uma reavaliação da administração e do escopo de seus serviços de patologia.

o desestabilização da AFIP suscitou preocupações nas comunidades de diagnóstico clínico e patologia de pesquisa que estavam centradas na perda de acesso pronto aos conhecimentos da equipe.10 a Lei de autorização de Defesa Nacional de 2008 (PL 110-181, §722) criou o JPC para absorver as coleções do repositório AFIP e continuar os Serviços de consulta, educação e pesquisa.A missão de consulta Civil da AFIP foi descontinuada em setembro de 2010, e o JPC assumiu a responsabilidade de aceitar casos do sistema de saúde militar e de outras entidades do governo federal em 1º de abril de 2011. O JPC tornou-se totalmente operacional em setembro de 2011.

visão geral: o repositório do JOINT PATHOLOGY CENTER

em 2011, o repositório de tecidos JPC compreendia alguns 7.4 milhões de acessos, tornando-se a maior coleção de espécimes patológicos humanos do mundo. Cerca de 3,2 milhões das adesões fazem parte do repositório Central (também conhecido como Coleção Central), que é composto principalmente de materiais biológicos submetidos para consulta por militares, outros governos e provedores médicos civis desde 1917. Os 4,2 milhões restantes de casos acessados consistem em material de instalações de tratamento militar que foram fechadas sob o processo BRAC. Eles diferem da coleta Central, pois incluem o conjunto completo de dados e espécimes coletados no decorrer da prestação de cuidados médicos de rotina.

tudo dito, o repositório inclui

• — 55 milhões de lâminas de vidro.

• — 31 milhões de blocos de tecido embutidos em parafina.

• — 500,000 para 700.000 amostras de tecido molhado.

• — 29 ensaios de microarray de tecido, cada um dos quais pode conter centenas de espécimes.

• — imagens radiológicas digitalizadas.

• — espécimes de Patologia Veterinária.11

os espécimes do tecido (blocos parafin-embutidos do tecido e tecido formalin-fixo) compreendem a maioria dos materiais que são úteis para a pesquisa médica e básica da ciência. Estas não se limitam a doenças raras e incomuns, mas representam algumas das maiores coleções disponíveis de espécimes de tecido por doença no mundo. Os acessos incluem não apenas processos neoplásicos, mas também espécimes não neoplásicos, como doenças infecciosas e tropicais.

no entanto, existem vários problemas associados à coleção JPC que podem limitar seu uso em pesquisas. Muitos deles são característicos de todas as coleções mais antigas de biomateriais e coleções que foram montadas para outros fins que não a pesquisa.12,13

os espécimes foram coletados sob condições diferentes e protocolos diferentes, cujos detalhes raramente são registrados no JPC. Embora agora sejam mantidos em instalações de armazenamento com controle climático, esse só foi o caso desde meados da década de 1980 e os espécimes mais antigos provavelmente foram expostos a alto calor e umidade. Todos esses fatores podem prejudicar sua análise usando certas tecnologias. Além disso, os dados associados às adesões variam de acordo com a amostra e as horas extras. Muitos espécimes têm informações clínicas limitadas e muito limitadas ou nenhuma informação de acompanhamento associada a eles. Pode, portanto, ser difícil realizar pesquisas maiores e mais gerais dos materiais. E, a grande maioria dos espécimes foi obtida para atendimento clínico e não há consentimento específico registrado para seu uso em pesquisas. Essas questões precisarão ser abordadas à luz da mudança do ambiente legal e regulatório envolvendo biospecimens como parte do processo de abertura do repositório JPC de forma mais ampla para acesso por pesquisadores.

a Asterand, fornecedora comercial de tecidos humanos e biofluidos, foi contratada pela Uniformed Services University of the Health Sciences em setembro de 2007 para avaliar a precisão e integridade de suas bases de dados e analisar o estado dos espécimes. Seu relatório contém detalhes adicionais sobre a qualidade dos materiais na coleção e sua adequação para fins de pesquisa futuros.6

usos de pesquisas anteriores do BIOREPOSITÓRIO do JOINT PATHOLOGY CENTER

uma das principais razões oferecidas para preservar o BIOREPOSITÓRIO do JPC é que os espécimes dessa coleção são fundamentais para abordar questões de saúde pública.14 a instância mais proeminente disso implica o uso de amostras de tecido no repositório para sequenciar o vírus da gripe de 1918, que matou mais de 40 milhões de pessoas em todo o mundo. Essa pesquisa foi de grande importância, pois pode fornecer pistas para evitar ou mitigar futuras pandemias de gripe. Em 1995, uma equipe de pesquisa liderada por Jeffery Taubenberger, chefe da Divisão de Patologia Molecular da AFIP, usou tecnologia que poderia extrair fragmentos de RNA de tecido fixado em formalina e incorporado em parafina para sequenciar o vírus da gripe de 1918.15 os pesquisadores examinaram mais de 100 casos de autópsia da pandemia que foram armazenados no biorepositório AFIP e encontraram 1 caso que testou positivo para a presença de Rna influenza. A partir dessa amostra, eles sequenciaram 4 segmentos de genes, o que revelou que o patógeno era um vírus H1N1 influenza A. Temia-se que não houvesse material suficiente para sequenciar todo o genoma. Felizmente, outro cientista, Johan Hultin, forneceu ao Instituto uma amostra pulmonar infectada de uma vítima de gripe de 1918 em missão Brevig, Alasca, a quem ele exumou.16 Os investigadores compararam as sequências de um segmento genético de ambas as amostras com a sequência de uma terceira amostra de influenza de 1918, que foi encontrada no biorepositório AFIP após uma segunda rodada de triagem em 1997, e descobriram que os três eram quase idênticos. Os pesquisadores decidiram sequenciar o resto do genoma usando a amostra que continha mais material, o caso do Alasca. No final, amostras de tecido do repositório AFIP foram fundamentais para sequenciar 4 dos 11 segmentos gênicos do vírus influenza de 1918. Em 2008, a equipe de Taubenberger acompanhou seu estudo examinando 58 Casos da pandemia de influenza de 1918 no repositório AFIP e “dados epidemiológicos, patológicos e microbiológicos de relatórios publicados para 8.398 exames pós-morte relacionados a essa questão” para determinar que a principal causa de morte da pandemia era pneumonia bacteriana secundária.17 os dados também se correlacionam com os resultados das pandemias de gripe de 1957 e 1968 e ajudarão no planejamento de futuras pandemias.Espécimes do biorepositório AFIP também foram importantes para outras descobertas ao longo de sua história. O LTC do Exército dos EUA Joseph Woodward foi o primeiro patologista do Instituto, então chamado de Museu Médico Do Exército. Em 1862, ele gerou seções de tecido de autópsias de vítimas da Guerra Civil que sofriam de diarréia crônica. Woodward usou essas seções para revolucionar o campo da histologia nos Estados Unidos, estabelecendo o uso de corantes sintéticos de anilina para manchar partes específicas do tecido—uma prática que havia sido desenvolvida independentemente 2 anos antes na Alemanha, mas ainda não havia chegado aos Estados Unidos.18,19

cerca de 100 anos depois, quando os pesquisadores examinaram casos biorepositivos de crianças com síndrome de Reye, descobriram que a síndrome estava ligada ao uso de salicilato (aspirina) para tratar varicela e infecções respiratórias superiores.20 após essa descoberta, a Food and Drug Administration emitiu um aviso sobre o uso de aspirina em crianças e bebês que tiveram gripe ou varicela, e o aviso se correlacionou com um declínio na ocorrência da síndrome de Reye.Pesquisadores do AFIP revisaram e realizaram autópsias de 2003 a 2005 em Fuzileiros Navais dos EUA que morreram no Iraque e no Afeganistão. Os dados obtidos foram influentes na proteção e tratamento de nossas tropas. Por exemplo, os pesquisadores determinaram que ter uma armadura que protegesse o ombro, as costas, o peito e o lado pode prevenir a maioria das lesões fatais21, 22; isso resultou no desenvolvimento de uma armadura corporal mais eficiente para o pessoal militar pelo DoD.23 exames corporais revelaram que as agulhas e tubos inseridos em membros do serviço que sofrem de pulmão colapsado eram muito pequenos para cerca de metade do pessoal militar. Essa descoberta levou o DoD a mudar para tubos mais grossos para tratar os pulmões colapsados.23,24 finalmente, espécimes que foram arquivados no AFIP têm sido usados para descrever doenças raras,como papilomatose25 e hibernoma, 26 para que possam ser diagnosticados mais prontamente.

uma história de 2011 da biorepositoria4 inclui uma série de exemplos adicionais de como seus ativos foram usados para promover a saúde dos membros das Forças Armadas e do público em geral.

as recomendações do Instituto de medicina sobre o uso do repositório de tecidos JPC

como a transição do AFIP para o JPC estava ocorrendo em 2010, o DoD pediu ao Instituto de Medicina (IOM) para convocar um comitê de especialistas para oferecer conselhos sobre várias questões relacionadas ao funcionamento do biorrepositório e à gestão de sua coleta. As questões colocadas em sua declaração de tarefa foram focadas em questões relacionadas ao uso futuro apropriado dos espécimes em consulta, educação e pesquisa. Em resposta, a OIM convocou um comitê de especialistas, listado nos agradecimentos, para responder a essas perguntas. Produziu o relatório de 2011 “usos futuros do Departamento de Defesa Joint Pathology Center Biorepository” 1 do qual partes substanciais deste artigo são extraídas ou adaptadas.

o relatório do Comitê da OIM concluiu que permitir o amplo acesso aos materiais do repositório JPC promove o bem público por meio do avanço do conhecimento médico e científico. Também beneficia o DoD, promovendo o desenvolvimento de informações sobre os determinantes da doença e boa saúde em militares e veteranos. No entanto, identificou desafios significativos ao transformar o repositório em um recurso de materiais de pesquisa da biospecimens.

o relatório abordou dois grandes temas: considerações operacionais e o cenário ético, legal e regulatório em relação ao uso dos materiais. Uma questão abrangente, como mencionado acima, é a incerteza sobre a utilidade de alguns dos bioespecimens da coleção e dados associados para fins de pesquisa. O Comitê ofereceu recomendações sobre protocolos para orientar as decisões do JPC sobre quando reter materiais potencialmente úteis e quando descartar espécimes que não têm uso clínico nem pesquisa única ou valor educacional. Eles também ofereceram sugestões sobre as melhores práticas, procedimentos e salvaguardas destinadas a facilitar o amplo uso do repositório de tecidos.

o relatório também forneceu ampla discussão e recomendações sobre o complexo conjunto de considerações que determinam se e quando os espécimes coletados para fins clínicos podem ser usados para pesquisa. Ele forneceu orientação ao JPC sobre o desenvolvimento de políticas e processos que não apenas demonstram transparência e respeito pelos sujeitos cujos espécimes eles possuem, mas são flexíveis o suficiente para se adaptar às mudanças nos requisitos regulatórios e legais e à evolução dos padrões éticos em relação à privacidade e segurança da informação.

a questão limite que o JPC deve enfrentar para facilitar o uso do repositório é a incerteza em relação à utilidade de sua coleção de biospecimens. Variações no manuseio Pré-Analítico de espécimes, na preparação e fixação de espécimes, no manuseio e armazenamento pós-fixação e na documentação que o acompanha afetam muito sua adequação para algumas formas de análise. Isso não quer dizer que tais espécimes não tenham valor, mas indica que os operadores de tal repositório devem ser circunspectos em suas expectativas e representações. Os avanços na tecnologia, sem dúvida, mudarão os critérios para determinar se espécimes específicos são adequados para o propósito de maneiras que podem tornar menos ou mais deles úteis.

como uma das únicas fontes de espécimes de tecidos para doenças raras e incomuns e como as maiores coleções de espécimes por coortes de doenças do mundo, o JPC tem não apenas uma oportunidade única de responder a questões-chave sobre questões de saúde nas populações militares e veteranas, mas também oportunidades de apoiar a comunidade de pesquisa médica mais ampla. O centro reconhece que o uso do repositório na pesquisa requer uma abordagem organizada que incentiva parcerias e aborda os desafios significativos descritos no relatório da OIM. O JPC está desenvolvendo seu conceito de operações usando as recomendações da OIM e espera que o repositório esteja pronto para uso em pesquisas até o ano fiscal de 2016.

agradecimentos

partes substanciais deste artigo são extraídas ou adaptadas do relatório do Instituto de Medicina de 2012 usos futuros do Biorepository do centro de patologia articular do Departamento de Defesa. Esse relatório foi de autoria do Comitê de revisão do uso apropriado do repositório de tecidos da AFIP após sua transferência para o centro de patologia articular: James Childress (Presidente), Alexandre Capron, Carolyn Compton, Kelly Edwards, Bradley Malin, Guido Marcucci, Robert Reddick, Frederick Schoen, Michael Shelanski, Robert West, Ignacio Wistuba, e Susan Wolf.