o JUPITER Trial

a terapia com estatinas é eficaz na redução das taxas de eventos cardiovasculares entre aqueles com infração miocárdica prévia, acidente vascular cerebral, diabetes ou hiperlipidemia evidente, e as diretrizes atuais recomendam fortemente a terapia hipolipemiante entre esses grupos de pacientes como um complemento a intervenções agressivas de estilo de vida. No entanto, dos quase 1.7 milhões de ataques cardíacos e derrames que ocorrem anualmente nos Estados Unidos, mais da metade ocorre entre homens e mulheres aparentemente saudáveis com níveis médios ou baixos de colesterol. Assim, são necessárias novas estratégias de triagem e tratamento para prevenção cardiovascular que possam detectar alto risco vascular na ausência de hiperlipidemia, que sejam baratas e simples de implementar no ambiente de atenção primária, e que possam fornecer eficácia comparável ou superior em comparação com as abordagens atualmente aceitas.

justificativa para o uso de estatina na prevenção: Um ensaio de intervenção avaliando Rosuvastatina (Júpiter): A lógica e o pré-especificadas Análises

Em um esforço colaborativo envolvendo 1315 médicos em 26 países, a JÚPITER investigators1 procurou determinar se estatina terapia pode ser eficaz na prevenção da primeira eventos cardiovasculares entre homens e mulheres em situação de risco para doença vascular devido a níveis elevados de inflamatórios biomarcador de alta sensibilidade de proteína C-reativa (hsCRP), mas que não são candidatos para a estatina terapia sob aceita orientações, pois de lipoproteína de baixa densidade do colesterol (LDLC) níveis inferiores a 130 mg/dL, o tratamento atual do alvo primário prevencao.

JÚPITER foi um formal de hipótese testes de avaliação com base na prévia observações que (1) a inflamação desempenha um papel crucial na atherogenesis2; (2) que o biomarcador inflamatório hsCRP independentemente prevê eventos vasculares e melhora a classificação global de risco, independentemente de LDLC level3–6; (3) que estatina terapia reduz hsCRP de forma independente, em grande parte de LDLC reduction7,8; (4) que na síndrome coronariana aguda, bem como pacientes estáveis, a magnitude do benefício associado com estatinas relaciona-se, em parte, para alcançado níveis de hsCRP9–11; e (5) que, em uma hipótese prévia de geração de análise do AFCAPS/TexCAPS julgamento, sem benefício clínico de estatina terapia foi observado entre aqueles com LDLC <150 mg/dL, que tinha hsCRP <2 mg/L, no entanto, uma substancial benefício clínico foi observado entre aqueles com LDL <150 mg/dL, que tinha hsCRP >2 mg/L. 12 Assim, JÚPITER era um teste direto da hipótese levantada no AFCAPS/TexCAPS – gostaria de estatina terapia de reduzir as taxas de eventos entre aqueles com níveis elevados de hsCRP mas os baixos níveis de colesterol, um grupo de alto risco que está atualmente fora de todas as diretrizes de tratamento?

Para abordar este problema de saúde pública, o JÚPITER pesquisadores alocados aleatoriamente 11 001 homens e 6801 mulheres que tinham hsCRP níveis >2 mg/L (mediana, 4,2 mg/L) e os níveis de colesterol LDL <130 mg/dL (mediana, 108 mg/dL) para rosuvastatina 20 mg ou placebo.1 todos os participantes foram acompanhados prospectivamente para o ponto final do primeiro infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, hospitalização por angina instável, revascularização arterial ou morte cardiovascular. Todas as análises foram realizadas com base na intenção de tratar. Análises pré-especificadas adicionais incluíram avaliações de mortalidade total; o número necessário para tratar (NNT) para prevenir 1 evento vascular; se qualquer efeito observado foi atribuível à redução do LDL, à redução da PCR ou a uma combinação de efeitos hipolipemiantes e anti-inflamatórios; e se a terapia com estatina pode ou não ser eficaz na redução das taxas de trombose venosa profunda e embolia pulmonar.

quais foram os resultados primários de Júpiter?

A JÚPITER julgamento foi interrompido precocemente por recomendação de seus Dados Independentes e comitê de Monitorização e Segurança, após um acompanhamento médio de 1,9 anos (máximo de follow-up de 5 anos) devido a um 44% de redução no julgamento principal ponto final de todos os eventos vasculares (P<0.00001), uma redução de 54% no infarto do miocárdio (P=0.0002), uma redução de 48% no acidente vascular cerebral (P=0,002), um 46% redução na necessidade de revascularização arterial (P<0,001), e uma redução de 20% em todas as causas de mortalidade (P=0,02; Figura 1).

Todos os pré-especificadas subgrupos dentro de JÚPITER beneficiado significativamente da rosuvastatina, incluindo os anteriormente considerados de “baixo risco”, como mulheres, pessoas com índices de massa corporal inferior a 25 kg/m2, sem síndrome metabólica, não-fumantes, nonhypertensives, e aqueles com o escore de Risco de Framingham menos de 10%. Efeitos significativos consistentes com o resultado geral do ensaio também foram observados no subgrupo de 6.375 participantes com níveis elevados de hsCRP, mas sem outros fatores de risco dicotômicos ATP-III (figura 2). De particular interesse fisiopatológico, nem as taxas de eventos absolutos nem as reduções de risco relativo dentro de Júpiter foram alteradas pelo Índice de massa corporal basal ou pela presença de síndrome metabólica. Essas observações sugerem fortemente que níveis elevados de hsCRP, em vez de outros fatores, são responsáveis pelas altas taxas de eventos de fundo observadas no estudo, apesar dos níveis muito baixos de colesterol LDL.

Júpiter também é o primeiro estudo de prevenção de estatinas a demonstrar benefícios claros para as mulheres (razão de risco , 0,54; intervalo de confiança de 95%, 0,37 a 0,80), para pacientes negros e hispânicos (HR, 0,63; IC de 95%, 0,41 a 0,98) e para os idosos (para aqueles com mais de 70 anos, HR, 0,61; IC de 95%, 0,46 a 0,82). Os dados de Júpiter também acabam com a controvérsia sobre os efeitos da terapia com estatinas na mortalidade por todas as causas. Além disso, a observação de que os procedimentos de revascularização arterial foram reduzidos em quase metade sugere que a estratégia de triagem e tratamento testada prospectivamente em Júpiter provavelmente beneficiará tanto os pagadores quanto os pacientes.

no que diz respeito ao ponto final não arterial pré-especificado de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar, a rosuvastatina reduziu o risco dessa complicação venosa 43% (FC, 0,57; IC95%, 0,37 a 0,86) com efeitos semelhantes em eventos tromboembólicos provocados e não provocados.Embora Júpiter forneça a primeira evidência de ensaio randomizado para demonstrar a eficácia da estatina na redução da trombose venosa, esses dados são consistentes com estudos observacionais anteriores, bem como evidências laboratoriais sugerindo benefícios não-lipídicos da terapia com estatinas na função de coagulação.14 não houve risco hemorrágico de rosuvastatina no estudo JUPITER; assim, a capacidade de prevenir trombose venosa profunda e embolia pulmonar na ausência de risco de sangramento pode representar uma nova abordagem importante para a prevenção desse distúrbio comum com risco de vida.

o impacto inicial da parada nos resultados de Júpiter?

apesar das alegações feitas por alguns observadores, não há evidências credíveis de que a parada precoce do julgamento de Júpiter tenha tido qualquer efeito nos resultados. De fato, embora o acompanhamento mediano tenha sido apenas inferior a 2 anos, os dados acumulados para os pacientes seguidos em Júpiter por entre 2 e 5 anos realmente mostram uma redução de risco relativo maior, não uma estimativa menor.Isso não deve ser surpreendente, já que o Independent Data Monitoring Board (IDMB) de Júpiter seguiu princípios rigorosos em sua pré-especificação de que a parada precoce exigiria provas além de qualquer dúvida razoável, e todos os membros do IDMB eram altamente experientes no monitoramento de ensaios clínicos financiados por entidades públicas e privadas. O IDMB visto a JÚPITER pré-especificadas estatística limite, mas um componente necessário para o encerramento precoce, e apesar de que estatísticos formais limite era conservador e avaliadas somente depois de um número adequado de casos acumulados, o IDMB no entanto votaram para continuar JÚPITER, por 6 meses adicionais. Durante esse período de tempo adicional, os dados incrementais acumulados confirmaram novamente a magnitude e a significância estatística do benefício aparente. Para aqueles preocupados que os resultados de Júpiter de alguma forma foram resultado do jogo do acaso, pode ser de interesse que o valor exato da probabilidade para o ponto final primário do teste após o fechamento do banco de dados fosse <0,00000001. Portanto, é evidente que o IDMB de Júpiter agiu de maneira apropriadamente conservadora para garantir uma estimativa totalmente válida do efeito do tratamento.15

quais foram os valores de NNT em Júpiter?Júpiter foi um estudo de prevenção primária. Assim, como previsto, as taxas de eventos absolutos nos grupos rosuvastatina e placebo foram baixas. No entanto, em comparação com outros ensaios de prevenção primária que são comumente usados para apoiar Diretrizes para terapia, as reduções absolutas e relativas de risco dentro de Júpiter foram bastante substanciais.

o NNT para prevenir um evento clínico é uma métrica do benefício do tratamento que engloba reduções de risco absolutas e relativas e é comumente usado para comparar estratégias de tratamento. Ao avaliar os valores de NNT, deve-se ter cuidado para especificar a população em estudo, bem como os pontos finais e prazos de interesse.16 Dentro de JÚPITER, a qual matriculados homens saudáveis, com mais de 50 anos de idade e mulheres de mais de 60 anos de idade, o 2-, 3-, 4-e 5-ano de tétano neonatal valores são 95, 49, 31 e 25, respectivamente para o primeiro ensaio de ponto de extremidade, e 98, 59, 39, e 32, respectivamente para o restrito “rígido” ponto final de um infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte (P. M. R., dados não publicados, 2009). Todos esses valores de NNT se comparam favoravelmente a várias outras terapias amplamente consideradas eficazes na prevenção primária de doenças cardiovasculares. Por exemplo, comparável 5 anos de tétano neonatal valores para o tratamento de hyperlipidemic homens como aqueles matriculados em AFCAPS/TexCAPS e WOSCOPS faixa entre 44 e 63, sugerindo que a estratégia de triagem para elevados hsCRP é pelo menos tão eficaz como estratégia de triagem para elevados de LDLC.17

talvez mais impressionante seja uma comparação com o tratamento da hipertensão onde valores comparáveis de NNT de 5 anos entre 86 e 140 foram relatados como sendo econômicos, ou o uso de aspirina profilática onde os valores de nnt de 5 anos na prevenção primária excedem 300 (Figura 3). Assim, apesar de explicitamente excluir pacientes com LDLC >130 mg/dL e incluindo um grande número de mulheres (que têm menores taxas de eventos do que os homens), o risco absoluto de reduções observadas em JÚPITER e a concomitante tétano neonatal são os valores, se alguma coisa, superior a estatina terapia na prevenção primária de eventos vasculares entre hyperlipidemic homens ou o uso profilático de anti-hipertensivos ou antitrombótica terapias entre meia-idade e idosos, homens e mulheres.

Finalmente, em termos de líquido de benefício clínico, quando um composto de ponto final de um primeiro sistema circulatório evento, tromboembolismo venoso, ou morte por qualquer causa é considerada, de 5 anos, tétano neonatal em JÚPITER foi 18.13

o Que Sobre a Segurança dos medicamentos e Incidente de Diabetes? A Rosuvastatina Foi Eficaz Entre Os Participantes Do Estudo Com Glicose Em Jejum Prejudicada?

relataram eventos adversos graves dentro de Júpiter foram igualmente distribuídos entre rosuvastatina e placebo participantes alocados (15,2 versus 15,5%, P = 0,6). Não houve diferenças significativas entre os grupos de tratamento em relação à fraqueza muscular, miopatia e função hepática ou renal. Consistente com os ensaios anteriores com estatinas, não foi observado aumento do cancro entre os atribuídos à rosuvastatina, apesar de um nível mediano de LDLC em tratamento de 55 mg/dL (e 25% do ensaio com níveis de LDLC em tratamento inferiores a 45 mg/dL). Embora o tempo total de exposição em Júpiter seja muito curto para excluir efeitos de longo prazo, é reconfortante que uma redução nominalmente significativa na mortalidade por câncer tenha sido observada entre aqueles alocados à rosuvastatina em comparação com o placebo (35 versus 58, P=0,02).

no que diz respeito ao desenvolvimento de resistência à insulina e diabetes incidente, os dados de Júpiter apresentam um quadro misto. No geral, não houve aumento nos níveis plasmáticos de glicose ou glucosúria durante o acompanhamento, mas pequenos aumentos na HbA1c (5,9 versus 5,8, P=0,001) e o médico relatou diabetes (270 versus 216, P=0.01) foram observados. Tal como acontece com a redução observada na mortalidade por câncer, é possível que esse aumento no diabetes represente o jogo do acaso. No entanto, pequenos aumentos no diabetes foram observados anteriormente em ensaios clínicos de pravastatina, sinvastatina, cerivastatina e atorvastatina, sugerindo um efeito de classe. Como mostrado na Figura 4, a hipótese inicial que gera observação de uma redução potencial no risco de diabetes observada no ensaio WOSCOPS18 não foi confirmada em nenhum dos 7 ensaios de teste de hipótese subsequentes.

se algum pequeno efeito adverso da terapia com estatinas no diabetes tem impacto clínico é incerto porque todos os pacientes diabéticos são recomendados para tomar terapia com estatinas para reduzir as taxas de eventos vasculares. Dentro de Júpiter, 80% de todo o diabetes incidente ocorreu entre aqueles que tinham glicose em jejum prejudicada na entrada do estudo, um subgrupo que também experimentou uma redução estatisticamente significativa no ponto final primário do estudo com uma magnitude de efeito consistente com o benefício geral do estudo. Assim, devido a uma grande preocupação entre os pacientes com deficiência da glicose de jejum (bem como aqueles com diabetes) é a prevenção de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte vascular, o fato de que todos estes pontos de extremidade foram favoravelmente reduzido por rosuvastatina sugere que o benefício geral-para-taxa de risco foi altamente favorável, mesmo para aqueles que desenvolveram diabetes. Que efeito, se houver, a terapia com estatinas tem sobre a doença microvascular é incerto.

os níveis de hsCRP são estáveis ao longo do tempo?Além de demonstrar reduções substantivas de risco absoluto e relativo, os dados de Júpiter também fornecem evidências confirmatórias sobre a estabilidade dos níveis de hsCRP ao longo do tempo. Entre os alocados ao placebo, a correlação intraclasse para medições repetidas de hsCRP foi de 0,54, um valor comparável ao de LDLC (0,55) e pressão arterial (0,50) nos mesmos participantes do estudo.19 esses dados corroboram o trabalho que indica que os níveis de hsCRP têm estabilidade semelhante à do LDLC em uma base mês a mês, ano a ano e até década a década, como foi observado em vários estudos anteriores.5,7 para reduzir a classificação incorreta na prática clínica, nem LDLC nem hsCRP devem ser medidos durante o estresse agudo, e ambos são recomendados para serem medidos duas vezes (de preferência com 2 semanas de intervalo).

um recente painel de especialistas multidisciplinares convocado pela Academia Nacional de Bioquímica Clínica foi encarregado de avaliar uma grande série de biomarcadores emergentes para a prevenção primária de doenças cardiovasculares.20 conforme publicado nesse relatório, “com base em uma revisão completa da literatura publicada, apenas o hsCRP atendeu a todos os critérios necessários para aceitação na prevenção primária.”Este relatório de 2009 também reitera que, enquanto os níveis de hsCRP >3 mg/L ideal deve ser repetido se um tratamento recomendação está sendo feita, em níveis >10 mg/L também se relacionam ao risco cardiovascular e que não há necessidade de extensas imagens ou outros testes para esses pacientes, a menos anormal história e exame físico estão presentes.

o benefício de Júpiter foi atribuído à redução do LDL, à redução da PCR ou a ambos?

as diretrizes atuais para a terapia com estatinas enfatizam a necessidade de atingir metas específicas de LDLC para maximizar o benefício. No entanto, as estatinas reduzem hsCRP em grande medida de LDLC, de modo independente, e no CUIDADO,10 PROVAR – TIMI 22,9 de a a Z,11 e REVERSAL21 ensaios, melhores resultados clínicos em termos de redução de eventos ou aterosclerótica regressão foram observados entre aqueles que não só reduziu o LDLC, mas que também reduziu hsCRP. Especificamente, nesses estudos, as menores taxas de eventos clínicos foram consistentemente observadas entre aqueles que não apenas alcançaram níveis de LDLC <70 mg/dL, mas também alcançaram níveis de hsCRP <2 mg/L. Embora esses achados sejam consistentes com evidências laboratoriais que indicam propriedades antiinflamatórias da terapia com estatinas, bem como a compreensão fisiopatológica atual de que a aterotrombose é um distúrbio da inflamação e da hiperlipidemia, o conceito de “alvos duplos” para a terapia com estatinas permanece controverso.Júpiter foi projetado em uma base a priori para testar esta hipótese. Como previsto, níveis mais baixos de LDLC no tratamento e níveis mais baixos de hsCRP no tratamento foram associados a resultados clínicos significativamente melhores, mesmo após o ajuste para características clínicas e para níveis basais de lipídios e inflamação (ambos valores de probabilidade <0,001).23 embora as reduções de LDLC e hsCRP tenham sido apenas fracamente correlacionadas em pacientes individuais com Júpiter (valores de r < 0,15), os melhores resultados clínicos foram observados entre aqueles que receberam rosuvastatina que alcançaram baixos níveis de ambas as variáveis; totalmente ajustado análises, 65% de redução no risco de eventos vasculares foi observado entre aqueles alocados à rosuvastatina que alcançou LDLC <70 mg/dL e hsCRP <2 mg/L (RH, DE 0,35; IC 95%, de 0,23 para 0,54) considerando que um menor de 36% de redução no risco foi observado entre aqueles que alcançaram nem o destino (RH, DE 0,64; IC 95%, de 0,49 para, respectivamente, 0,84; P entre os grupos de tratamento <0.0001). Além disso, observou-se uma redução de risco relativo de 79% entre aqueles que atingiram os alvos ainda mais agressivos de LDLC <70 mg/dL e hsCRP <1 mg/L (HR, 0,21; IC95%, 0,09 a 0,51; Figura 5).23 dados semelhantes foram observados quando frações lipídicas alternativas, incluindo a razão apoB:apoA, foram substituídas por LDLC, mesmo após o ajuste para todas as covariáveis clínicas basais, incluindo níveis de entrada de LDL, HDL e hsCRP, bem como pressão arterial, tabagismo, Índice de massa corporal e história familiar. Assim, Júpiter demonstra prospectivamente que as reduções no LDLC e no hsCRP são indicadores do sucesso do tratamento com terapia com estatinas.

as Diretrizes para prevenção primária podem ser simplificadas?

as primeiras intervenções para todos os pacientes em risco de doença arterial coronariana, especialmente aqueles com hsCRP elevado ou LDLC elevado, devem incluir aconselhamento dietético e de estilo de vida abrangente, bem como intervenções agressivas para parar de fumar quando presentes. Além dessas intervenções padrão, permanece uma questão fundamental sobre quando intervenção adicional com terapia com estatinas é necessária. As diretrizes atuais para prevenção primária são complexas, uma questão que contribuiu para a tradução incompleta de evidências para a prática. Na luz de JÚPITER, pode ser possível reduzir a complexidade, porque aqueles com LDLC <130 mg/dL, mas hsCRP >2 mg/L parecem beneficiar de uma estatina terapia em uma maneira semelhante aos com LDLC >160 mg/dL, o atual limite para intervenção farmacológica.

indivíduos com experiência na criação de diretrizes clínicas estão agora considerando como o Júpiter deve ser melhor integrado às diretrizes futuras para a prevenção de doenças cardiovasculares. Embora qualquer nova abordagem seja imperfeita, e sempre haverá a necessidade de os médicos terem flexibilidade com as terapias recomendadas para pacientes individuais, uma questão crítica para médicos e pacientes será reconhecer que a aterotrombose é um distúrbio do acúmulo de lipídios e da inflamação.2 o desafio clínico avançando é, portanto, também um dos médicos e educação do paciente—Júpiter não apenas confirma que homens e mulheres com hsCRP elevado e LDLC baixo estão em risco vascular substancial, mas demonstra que a terapia com estatina pode reduzir esse risco pela metade. Diretrizes simplificadas que defendem o estilo de vida combinado e a terapia farmacológica nos grupos em que as evidências experimentais apoiam claramente um benefício líquido têm o potencial de melhorar muito o atendimento ao paciente e a saúde pública.As opiniões expressas neste artigo não são necessariamente as dos editores ou da American Heart Association.

John A. Spertus, MD lidou com este manuscrito.

notas de rodapé