6.1. Inibidores de SGLT2
SGLT2 é altamente específico para o (vários autores consideram que só é encontrada em) os túbulos proximais do rim, em comparação com SGLT1 ou GLUT2, portanto, é um alvo preferencial para o mais específico renal intervenções farmacológicas. Assim, a ideia de interferir na atividade do SGLT2 ganhou muita atenção .
a inibição do transportador SGLT2 ‘redefine’ o sistema de reabsorção diminuindo o limiar de glicosúria, resultando na correção da hiperglicemia . A redução do nível de Glicose no sangue pode melhorar a resistência à insulina no músculo, aumentando a sinalização da insulina, a atividade da GLUT4 e da glicogênio sintase .
a história dos inibidores da SGLT2 começa em 1835, quando a florizina foi encontrada na casca da raiz da macieira . Muitos anos depois, descobriu-se ser um SGLT1 e SGLT2 não específicos e poderia aumentar a glucosúria e reduzir os níveis de Glicose no sangue e normalizar a sensibilidade à insulina em um modelo animal pancreatectomizado de DM2 . No entanto, não poderia se tornar um tratamento para diabetes devido a inúmeros efeitos colaterais. Sendo não seletivo e inibindo SLGT1 na borda da escova intestinal, pode causar sérios problemas em relação à absorção de glicose na dieta. A inibição do SGLT1 pode resultar em má absorção de glicose–galactose e causar diarréia, eventos que ocorrem naturalmente na deficiência de SGLT1 . Além disso, no intestino, a florizina é mal absorvida e é rapidamente Hidrolisada para a floretina, uma substância que bloqueia o GLUT1, levando a distúrbios na absorção de glicose em vários tecidos . Inibidores altamente específicos do SGLT2 foram posteriormente desenvolvidos para superar algumas dessas deficiências.Ellsworth et al descobriram um grupo de glicosídeos C-aril que inclui dapagliflozina e canagliflozina . Eles são resistentes à degradação produzida pelas enzimas β-glucosidase no trato gastrointestinal. Além disso, a dapagliflozina tem uma sensibilidade muito alta para SGLT2 em comparação com SGLT1, bloqueando a reabsorção renal de glicose em quase 40-50%. Usando este tratamento, eles podem ser excretados até 80-85 g de glicose por dia . Ensaios clínicos avaliando o tratamento com dapagliflozina, seja em monoterapia ou em associação com metformina ou com insulina em indivíduos com DM2 demonstraram sua eficácia na redução dos níveis de glicose e HbA1c . A farmacocinética e a biodisponibilidade da dapagliflozina não são influenciadas por uma refeição rica em gordura e não há relatos sobre quaisquer interações com vários outros medicamentos usados no tratamento do DM2 .
ensaios em humanos que analisam a canagliflozina são mais limitados do que para a dapagliflozina. Foi indicado que ambos os medicamentos têm características terapêuticas semelhantes . A canagliflozina pode induzir uma importante diminuição dependente da dose no limiar médio de glicose renal para aproximadamente 60 mg / dl (3,33 mmol/l) .
existem vários outros inibidores da SGLT2, incluindo sergliflozina, remogliflozina, ipraglifozina e empagliflozina. Alguns deles, tais como ipraglifozin e empagliflozin, estão sendo testadas em estudos de fase III e são promissores resultados muito bons, enquanto outros compostos de ter decepcionado em ensaios clínicos devido a efeitos secundários possíveis (sergliflozin) ou a susceptibilidade à hidrólise por β-glicosidase enzimas (sergliflozin e remogliflozin) .
como já mencionado, os pacientes diagnosticados com FRG frequentemente apresentaram maior excreção urinária de glicose de quase 120 g por dia. Ainda não está claro por que o tratamento com inibidores de SGLT2 não pode atingir os mesmos níveis de glicosúria, mesmo quando as doses máximas são usadas. Além disso , os ratos SGLT2-null só podem reabsorver até um terço da glicose filtrada, mas os indivíduos que tomam dapagliflozina reabsorvem ~50% nas doses mais altas. Além disso, o inibidor não seletivo florizina bloqueia completamente a reabsorção. Uma possível explicação pode ser que o SGLT1 tem um papel maior no rim do que se imaginava anteriormente . Existem algumas teorias que incluem a tecnologia de nucleotídeo antisense para eliminar o SGLT2, a fim de alcançar um maior grau de bloqueio da reabsorção de glicose do que a inibição do SGLT2. Dados preliminares em seres humanos com DM2 com insuficiência renal moderada ou grave indicam que a inibição da SGLT2 determina proporcionalmente menos glicosúria do que em indivíduos com função renal preservada . Esses achados confirmam que uma baixa TFG em indivíduos com DM2 é acompanhada por uma perda comparável de capacidade de absorção tubular que representa a conseqüência antecipada da perda de néfron .
a abordagem da redução da hiperglicemia no DM2, bloqueando a reabsorção de glicose, tem muitas atrações. Um deles é representado pela atividade dos inibidores da SGLT2 que não depende da função das células β pancreáticas, que se deteriora com o tempo. Esta é a única classe de drogas que apresentam esse mecanismo de ação. Outras drogas, como os secretagogos de insulina e os sensibilizadores de insulina (tiazolidinedionas e metformina) dependem da secreção de insulina. A independência insulínica da sua ação indica que o risco de hipoglicemia é muito baixo .
como consequência, o fígado pode reagir à glicosúria induzida aumentando a liberação de glicose. O mecanismo para o aumento da excreção de Glicose no fígado não é bem compreendido. A pequena diminuição relativa da glicose plasmática, mas também as concentrações de insulina após glicosúria maciça, podem estimular a liberação endógena de glicose. Outros mecanismos adicionais não são excluídos. Além disso, a produção de glicose geralmente não é diminuída o suficiente para atingir e manter os valores normais de glicose em pacientes com DM2 tratados com inibidores de SGLT2 . A adaptação do metabolismo da glicose à glicosúria maciça precisa de uma investigação mais aprofundada.
diurese osmótica acompanha glicosúria. Geralmente é detectado um aumento na produção de urina com inibição aguda de SGLT2; enquanto a administração crônica de inibidores de SGLT2 é acompanhada por um excesso de volume de urina de 200-600 ml por dia. Como conseqüência, os aumentos de hematócrito são observados, mas são moderados e os sinais clínicos de depleção de volume, como taquicardia e hipotensão ortostática, raramente são atendidos .
os inibidores da SGLT2 determinam o bloqueio da reabsorção de glicose e sódio e a natriurese também ocorre. Alterações na concentração sérica de sódio não são frequentes com inibição crônica de SGLT2 porque, no nível do néfron, a reabsorção reduzida de sódio no segmento proximal determina o aumento da entrega de sódio ao aparelho justaglomerular e a inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) ocorre. Em ratos diabéticos experimentais alimentados com uma dieta rica em sal , a inibição do SGLT2 pode prevenir o aumento da pressão arterial. Este efeito pode ser combatido por uma ativação do RAAS se o esgotamento do volume aparecer como conseqüência da diurese excessiva. A inibição do SGLT2 em pacientes com DM2 também determina a redução dos níveis de pressão arterial (em 2-5 mmHg) . As possíveis explicações podem ser a desativação aprimorada de natriurese e RAAS . Como a maioria dos indivíduos com DM2 também apresenta pressão alta, esse efeito é de grande importância na prática clínica.
vários ensaios clínicos de fase III de dapagliflozina relataram a diminuição das concentrações séricas de ácido úrico . O sódio e o urato são tratados juntos em várias circunstâncias fisiológicas e também em resposta a vários medicamentos, como diuréticos e anti-hipertensivos. Vários transportadores de fosfato dependentes de sódio também podem excretar urato na urina. Portanto, a excreção de urato determinada pelos inibidores da SGLT2 é explicada por esse mecanismo. GLUT9 pode representar uma explicação alternativa. GLUT9 representa um antiportador que troca glicose por ácido úrico; suas duas isoformas atuam juntas para reabsorver glicose do lúmen do túbulo em troca de ácido úrico .
outro efeito importante da inibição do SGLT2 é a perda de peso. Ensaios clínicos em pacientes com DM2 relataram uma diminuição de 2,5–4,0% do peso corporal . No início, essa perda de peso é predominantemente devido à depleção de fluidos, mas logo depois disso aparece a perda de depósitos subcutâneos e viscerais de tecido adiposo. Este efeito é causado por uma importante perda calórica através da urina. No entanto, a perda de peso corporal permanece constante após vários meses de tratamento .
clinicamente, o efeito mais frequente e indesejado dos inibidores da SGLT2 é representado pela alta incidência de infecções geniturinárias. Essas infecções foram observadas com mais frequência em mulheres do que em homens que tomam inibidores da SGLT2 e tendem a ocorrer em indivíduos suscetíveis; estes incluem mulheres na pós-menopausa, história de infecções do trato urinário ou falta de higiene. Curiosamente, estudos com dapagliflozina além da metformina relataram uma diferença não significativa na incidência de infecções geniturinárias entre indivíduos nos grupos placebo e tratamento , enquanto em indivíduos que receberam dapagliflozina além da insulina, a diferença foi significativa . Isso pode explicar um risco possivelmente aumentado desse efeito adverso em pacientes com DM2 avançado (quando a função imunológica pode estar com defeito) .
a incidência de infecções geniturinárias tende a diminuir no tempo, com tratamento a longo prazo, quando a adaptação ao tratamento é instalada ou a exclusão de indivíduos suscetíveis ao longo do tempo aparece. Mais importante, as infecções do trato urinário superior, que tendem a ser mais graves do que as do trato urinário inferior, não são frequentes, embora a exposição relatada ao paciente seja atualmente muito limitada para descartar esse evento adverso .
outro evento relatado foi um aumento muito pequeno, mas consistente, nos níveis de PTH (<2.0 ng/l) juntamente com o aumento da concentração plasmática de fosfato. O aumento da PTH pode indicar uma forma leve de hiperparatireoidismo secundário, mas os estudos disponíveis até agora oferecem muito poucos dados sobre os efeitos a longo prazo dos inibidores da SGLT2 no metabolismo ósseo, abrindo espaço para outros estudos clínicos sobre essa importante questão.
houve relatos sobre vários casos de câncer de bexiga e câncer de mama, em indivíduos com DM2 recebendo tratamento com dapagliflozina . Ensaios com um grande número de pacientes com diferentes inibidores da SGLT2 são necessários para avaliar qualquer aumento associado de riscos de câncer de mama ou bexiga .
preocupações teóricas de segurança e tolerabilidade também incluem comprometimento da função renal . Embora, até agora, não haja dados indicando que os inibidores de SLGT2 determinariam ou seriam responsáveis pela deterioração da função renal, os poucos estudos clínicos que investigam esses medicamentos têm duração relativamente curta (6-12 meses). Além disso, vários autores estão especulando que os inibidores da SGLT2 podem desempenhar um papel importante na prevenção da nefropatia diabética. Primeiro, o controle glicêmico melhorado diminui o risco de nefropatia diabética e outras complicações diabéticas . Em segundo lugar, ao aumentar a quantidade de sódio no aparelho justaglomerular, o uso de inibidores da SGLT2 pode determinar um efeito protetor no rim, independentemente da diminuição da glicose.
em DM2, a alta quantidade de glicose e sódio absorvida no túbulo proximal reduz a quantidade de sódio a ser entregue ao aparelho justaglomerular. Assim, o reflexo de feedback glomerulo-tubular é ativado; isso leva a alto fluxo plasmático renal, aumento da pressão intra-glomerular e TFG elevada. Todos esses processos podem induzir a entrega normal de sal ao aparelho justaglomerular; no entanto, isso pode resultar em aumento da pressão intra-glomerular. Todas essas alterações na hemodinâmica renal levam à hipertrofia renal e, eventualmente, o resultado é representado pela nefropatia diabética . Os inibidores da SGLT2 podem prevenir a nefropatia diabética inibindo o reflexo de feedback glomerulo-tubular e, portanto, aumentando a entrega de sódio ao néfron distal . No entanto, esta terapia é contraindicada em pacientes com TFG estimada (TFG) <45 mL/min/1,73 m2 e deve ser usada em doses mais baixas em eGFRs de 45-60 mL/min/1,73 m2 . Espera-se que novos ensaios clínicos avaliem a eficácia e a segurança dos inibidores da SGLT2.
a patogênese do diabetes tipo 2 combina numerosos defeitos em muitos tecidos. Portanto, não existe um único medicamento antidiabético que possa compensar todos os distúrbios metabólicos, e um bom tratamento para o diabetes exigirá o uso de vários medicamentos em combinação. Tendo uma farmacocinética única e um mecanismo especial de ação, os inibidores da SGLT2 podem ser usados não apenas como monoterapia, mas também em combinação com agentes antidiabéticos atualmente disponíveis .
