Em pacientes com miastenia gravis, que estão sendo iniciadas em eculizumab terapia por causa de sua doença é refratária ao tratamento padrão, a segurança de um breve período de washout, na transição de imunoglobulina intravenosa (IVIG) para eculizumab não foi determinada.
os médicos relataram uma série de 13 pacientes (sete do sexo masculino) com miastenia gravis generalizada refratária ao tratamento que se apresentaram ao hospital de outubro de 2017 a maio de 2018.
todos apresentaram sintomas persistentes e um escore composto de Miastenia Gravis (MGCS) >11. Eles tiveram sintomas persistentes significativos, apesar da manutenção contínua da terapia com IVIG, juntamente com o tratamento imunossupressor.
Tratamento antes da transição para o eculizumab na maioria dos pacientes:
- ≥3 imunosupressão + IVIG (n=8)
- ≥3 imunosupressão + IVIG + plasmaferese (n=5)
No momento da transição, todos os 13 pacientes estavam recebendo pelo menos um imunossupressor, i.é.:
- Micofenolato de mofetil (n=13)
- Prednisona (n=8)
- Metotrexato (n=8)
Pacientes variou na faixa etária de 30 a 78 anos, com uma mediana de idade de 71. Onze dos 13 tinham mais de 60 anos e os dois restantes (mulheres) tinham 30 e 34 anos.
oito dos pacientes foram diagnosticados com miastenia gravis de 2 a 7 anos antes, e os 5 restantes foram diagnosticados de 9 a 17 anos antes. O tempo médio desde o diagnóstico foi de 6 anos.
os médicos usaram uma transição padronizada de IVIG para eculizumab, com um período de washout de 10-14 dias entre a última infusão de IVIG e o início do eculizumab.
de acordo com a monografia do produto para eculizumabe, todos os pacientes eram positivos para anticorpos do receptor de acetilcolina (AChR) e receberam vacinas meningocócicas pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento, de acordo com a monografia do produto .
tratamento e resultado
cada paciente continuou com seus tratamentos imunossupressores existentes durante a transição e o período de avaliação de 6 semanas.
Eculizumab dosagem protocolo foi:
- Semanas 0-4: 900 mg/semana
- Semana 5: de 1.200 mg/semana
- Semana 6+: de 1.200 mg/2 semanas
Clínicos ” avaliação de cada paciente, a clínica de estado, antes do início de eculizumab identificada uma média de MGCS pontuação de 21 (faixa de 11 a 29). A avaliação repetida após o tratamento com eculizumabe mostrou que todos os pacientes tiveram uma melhora significativa, como demonstrado por uma diminuição de ≥ 3 pontos nas 6 semanas após o início do tratamento com eculizumabe. (Figura)
seis semanas após a transição, o escore mediano de MGCS foi de 12 (intervalo 6-18); a mudança mediana foi de 8 (intervalo 4-17).
dois doentes apresentaram mialgia ligeira após o início do tratamento com eculizumab, mas não necessitaram de alterações na dose de eculizumab. Nenhum outro evento adverso foi relatado.
Discussão
Autores de relatório de caso série1 de pacientes com miastenia gravis generalizada, refratários ao tratamento convencional, observou que esta é a primeira descrição de um protocolo padronizado usado para fazer a transição pacientes do IVIG para eculizumab.
Eculizumab, um terminal complementar inibidor, é indicado para o tratamento de pacientes adultos com miastenia gravis generalizada que são anti-Cadh anticorpo-positivo,2 com base no estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado studies3,4, mostrando a sua eficácia em pacientes que são refratários à imunossupressores e/ou IVIG terapias.
os ensaios clínicos de eculizumabe exigiram um intervalo mínimo de 4 semanas entre a última infusão de IVIG e o início do eculizumabe, presumivelmente para garantir que não houvesse efeito cruzado do IVIG, escreveram os autores.
os autores do caso observaram que, em pacientes que obtêm algum benefício do tratamento com IVIG, um período de washout de 4 semanas representa uma interrupção do tratamento que pode resultar em maior deterioração clínica. Assim, seu protocolo de estudo incorpora um período de washout mais curto de 10-14 dias para fazer a transição de pacientes de IVIG para o inibidor do complemento terminal eculizumab.
o seu objetivo era determinar se o eculizumabe poderia ser iniciado com segurança antes da lavagem completa do IVIG, a fim de evitar o agravamento transitório durante o período de início dos efeitos do eculizumabe.
plano de fundo na miastenia gravis
Miastenia gravis é uma condição auto-imune mediada por auto-anticorpos para componentes de pós-sinápticos muscular placa terminal; os anticorpos alvo os receptores de acetilcolina (achr, em inglês), aproximadamente 85% dos casos.5 devido à alta especificidade dos anticorpos AChR para miastenia gravis, sua presença confirma o diagnóstico em pacientes com fraqueza muscular.6
o tratamento com inibidores da acetilcolinesterase em combinação com imunossupressores é eficaz em todos, exceto em cerca de 10% -15% pacientes com miastenia gravis.7
Gestão de tratamento-refratários miastenia gravis
opções Terapêuticas para pacientes com tratamento-refratários miastenia gravis incluem corticosteróides, metotrexato, micofenolato de mofetil, azatioprina, e a imunoglobulina intravenosa (IVIG).8-10
os critérios operacionais para miastenia grave generalizada” refratária ” incluem a falha de múltiplas terapias, a necessidade de uso regular de IVIG ou troca plasmática para controlar os sintomas da doença ou a presença de reações adversas graves aos tratamentos convencionais.11
o IVIG tem sido usado há muitos anos no tratamento da miastenia gravis, com boas evidências para apoiar seu uso a curto prazo, observaram os autores, embora seu custo considerável (US$150.000-US$200.000/ano) possa ser uma preocupação para os pacientes.12-13
a terapia de manutenção IVIG de longo prazo só foi estudada retrospectivamente. Os efeitos adversos, como febre, náusea e dor de cabeça, são de gravidade moderada e autolimitados. No entanto, efeitos adversos raros, mas potencialmente graves, do IVIG, como eventos trombóticos, disfunção renal e anemia hemolítica, foram relatados.14
a pesquisa sugere que o sistema complemento desempenha um papel importante na patogênese da miastenia gravis,15 mas nenhum dos tratamentos convencionais tem como alvo o complemento diretamente.O Eculizumabe é um anticorpo monoclonal Murino humanizado que bloqueia a formação do complexo do complemento terminal ligando-se a C5 e impedindo sua clivagem enzimática para C5a e C5b,explicam 16-17 autores.
foram observados efeitos significativos do eculizumabe (versus placebo) em pacientes com miastenia gravis já na semana 1 e continuaram a acumular-se até aproximadamente na semana 12 em um ensaio de eculizumabe de fase III.
o uso de IVIG na miastenia gravis mostrou um efeito benéfico a partir do dia 14 e persistindo até o dia 28,18 de acordo com os resultados de um estudo randomizado e controlado por placebo.
as preocupações relativas ao tratamento concomitante com eculizumabe e IVIG observadas na monografia do produto incluem que ele pode diminuir as concentrações séricas de eculizumabe e que a proteína adicional pode aumentar o risco de trombose e disfunção renal em pacientes que recebem IVIG.
nesta série usando um intervalo de 10-14 dias entre os tratamentos, não houve problemas de eficácia ou segurança clinicamente evidentes associados à sobreposição nos efeitos farmacodinâmicos dos dois tratamentos. Dois pacientes relataram efeitos adversos de mialgia leve, consistentes com o perfil de segurança conhecido de eculizumab.
também, eles observam, o intervalo mais curto foi associado a melhorias clinicamente significativas (diminuição da MGCS ≥3) em todos os pacientes após 6 semanas. De fato, 12 dos 13 pacientes tiveram uma diminuição de ≥6 no MGCS, uma medida clínica validada de miastenia gravis.19
os autores reconhecem que as limitações de sua avaliação incluem o desenho retrospectivo da série de casos, e o pequeno número de pacientes incluídos, o que restringe a generalização dos resultados. Além disso, dado que não há definição Aceita de doença “refratária”, os médicos identificaram pacientes para receber eculizumab com base em sua história médica, a presença de sintomas significativos e seu MGCS.
no entanto, eles observaram que as características e a história de tratamento desses pacientes refletem as da população mais ampla de miastenia gravis refratária ao tratamento e os pacientes com probabilidade de serem tratados com eculizumabe na prática clínica.
a falta de um grupo controle limita as conclusões sobre a eficácia do eculizumabe, eles escreveram; no entanto, o objetivo desta série de casos não era examinar sua eficácia per se, mas determinar a adequação deste protocolo de transição, em particular, a segurança e tolerabilidade do período de washout abreviado.
autores de casos concluíram reconhecendo que o protocolo de transição avaliado em suas séries não é necessariamente o único protocolo que poderia ser usado nesses pacientes. No entanto, os resultados indicam que esses pacientes podem ser transferidos para eculizumabe 10-14 dias após sua última infusão de IVIG sem preocupações de segurança significativas e com melhorias clinicamente significativas nos resultados.
1. Levine TD: segurança de um período de transição abreviado ao mudar de imunoglobulina intravenosa para eculizumabe em pacientes com miastenia gravis refratária ao tratamento: a case series Am J Case Rep, 2019; 20: 965-970
2. Alexion Pharmaceuticals, Inc. Injeção de Soliris (eculizumab); informação de prescrição
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4. Howard JF Jr., et al: recuperar grupo de estudo: Segurança e eficácia do eculizumabe em anti-acetilcolina receptor anticorpo-positivo refratário miastenia gravis generalizada (recuperar): um estudo de Fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico. Lancet Neurol 2017; 16(12): 976-986
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Divulgações
Levine é um membro do alto-falante mesas da Grifols, a CSL Behring, e Alexion. Ele tem interesse financeiro em laboratórios de referência Coríntios e Laboratórios Neurodiagnósticos cutâneos e atua como consultor da Nufactor.
Fonte Secundária
Am J relato de Caso
Fonte de Referência: Levine TD “a Segurança de um breve Período de Transição, Quando a troca De Imunoglobulina Intravenosa para Eculizumab em Pacientes com Tratamento – Refratários Miastenia Gravis: Uma Série de Casos” © Am J Caso do Rep, 2019; 20: 965-970.
