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Levetiracetam na gravidez: resultados dos registros de epilepsia e gravidez do Reino Unido e da Irlanda.
Mawhinney e, Craig J, Morrow J, Russell a, Smithson WH, Parsons L, Morrison PJ, Liggan B, Irwin B, Delanty N, Hunt SJ. Neurologia2013; 80(4): 400-405. 10.1212 / WNL.0b013e31827f0874.
objectivos: Levetiracetam é uma droga antiepiléptica de amplo espectro (AED) que está atualmente licenciada nos Estados Unidos e no Reino Unido e na Irlanda para uso como tratamento adjuvante de crises focais e crises mioclônicas ou crises tônico-clônicas generalizadas, ocorrendo como parte de síndromes de epilepsia generalizada. No Reino Unido e na Irlanda, também é licenciado como tratamento em monoterapia para convulsões de início focal. Pequenos estudos anteriores sugeriram um baixo risco de grandes malformações congênitas (MCM) com o uso de levetiracetam na gravidez. MEIOS: Os registros de epilepsia e gravidez do Reino Unido e da Irlanda são prospectivos, registro observacional e estudos de acompanhamento que foram criados para determinar a segurança relativa de todos os deas tomados durante a gravidez. Aqui, relatamos nossos resultados combinados para exposições do primeiro trimestre ao levetiracetam de outubro de 2000 a agosto de 2011. Resultados: os dados de resultados estavam disponíveis para 671 gestações. Destes, 304 foram expostos ao levetiracetam em monoterapia e 367 foram expostos ao levetiracetam em combinação com pelo menos um outro DEA. Havia 2 MCM no grupo de monoterapia (0,70%; Intervalo de confiança de 95% 0,19% -2,51%) e 19 no grupo de politerapia 5,56% (3,54% -8,56%). A MCM taxa polivalentes grupo variado por AED regime, com as taxas mais baixas quando levetiracetam foi dada com lamotrigina (1.77%; IC 95% 0.49%-6.22%) do que quando administrado com valproato (6.90%; IC 95% 1.91%-21.96%) ou carbamazepina (em 9,38%; IC 95% 4.37%-18.98%). Conclusão: este estudo, em um número significativo de gestações expostas, confirma um baixo risco de MCM com uso de levetiracetam em monoterapia na gravidez. O risco de MCM é maior quando o levetiracetam é tomado como parte de um regime de politerapia, embora seja necessário mais trabalho para determinar os riscos de combinações específicas. Com relação ao MCM, o levetiracetam tomado em monoterapia pode ser considerado uma alternativa mais segura ao valproato para mulheres com epilepsia em idade fértil.
a exposição In utero a medicamentos antiepilépticos de primeira geração (Dea) demonstrou aumentar o risco de malformações congênitas e déficits cognitivos (1). Estima-se que o risco de grandes malformações congênitas com exposição ao DEA esteja entre 4 e 9 por cento, em comparação com o risco de fundo de 1 a 2 por cento (2). A exposição pré-natal a diferentes deas de geração mais velha tem sido associada a diferentes malformações. Por exemplo, o risco de espinha bífida aumenta com a exposição ao valproato, hipoplasia de dígitos com fenitoína, fendas orais com fenobarbital e defeitos do tubo neural com carbamazepina (3). Além disso, dados recentes sugeriram que a exposição fetal ao valproato pode aumentar o risco de autismo (4) e pode afetar as habilidades cognitivas da criança (1). No entanto, até recentemente, os dados sobre a segurança dos deas de nova geração eram limitados, exceto a lamotrigina (5). De fato, por alguns anos, a lamotrigina tem sido cada vez mais prescrita para mulheres com epilepsia em idade fértil, enquanto os dados sobre outros novos deas, especialmente levetiracetam, vêm se acumulando.O Levetiracetam é aprovado como um tratamento adicional de crises mioclônicas, primárias generalizadas e de início parcial com ou sem generalização secundária. Seus atributos farmacocinéticos facilitaram seu amplo uso clínico. Por exemplo, o levetiracetam tem farmacocinética linear e início rápido de ação, é totalmente excretado pelos rins, não interage com outras drogas, pode ser carregado por via intravenosa ou oral (6), é neutro em peso, não tem efeitos colaterais cognitivos e não requer monitoramento do nível sanguíneo. Esses atributos fizeram do levetiracetam um tratamento AED de primeira linha preferível para muitos médicos, apesar de sua indicação como terapia adjuvante nos Estados Unidos. Assim, é de grande importância avaliar a segurança do levetiracetam na gravidez.
Mawhinney et al. recentemente publicou dados importantes sobre a segurança do levetiracetam durante a gravidez dos registros de epilepsia e gravidez do Reino Unido e da Irlanda, que complementam outros relatórios publicados desde 2010 (tabela). Os autores coletaram dados de resultados em 671 mulheres que engravidaram enquanto recebiam levetiracetam como monoterapia (304 gestações) ou como parte da politerapia AED (367 gestações). Eles não registraram níveis séricos de DEA ou tabagismo e uso de álcool como parte deste estudo. No grupo de monoterapia, houve dois casos com malformações congênitas maiores (0,7%; intervalo de confiança de 95%, 0,19–2,51%), e no grupo de politerapia, houve 19 (5,56%; IC, 3,54–8,56%). A politerapia, incluindo o levetiracetam, foi associada ao aumento das chances de parto cesariano (126 casos) em comparação com a monoterapia com levetiracetam (73 casos) (p < 0,05, χ2). Além disso, a dose de levetiracetam no grupo de monoterapia não influenciou o peso médio ao nascer ou a idade gestacional média. A dose diária média de levetiracetam foi de 3.000 mg para casos com malformações maiores, 1.148 mg para casos de malformações menores e 1.680 mg para aqueles sem malformações. Embora haja uma tendência clara de que doses mais altas estejam associadas a grandes malformações, esses números não foram estatisticamente significativamente diferentes (p = 0,09). Além disso, doses mais altas de levetiracetam no grupo de politerapia foram associadas ao aumento do risco de aborto espontâneo (p = 0,02), mas não de grandes malformações (p = 0,19). No grupo de politerapia, o controle convulsivo, incluindo convulsões tônico–clônicas especificamente generalizadas no primeiro trimestre, não se correlacionou com o risco de grandes malformações congênitas. No que respeita aos diferentes AED combinações aqueles polivalentes, as principais malformações ocorreu em apenas 1,8% das pessoas expostas ao levetiracetam e a lamotrigina em comparação com 6,9% nos indivíduos expostos ao levetiracetam e valproato, de 9,4% nos indivíduos expostos ao levetiracetam e a carbamazepina, e nenhum em 20 de gravidezes expostas ao levetiracetam e topiramato. Uma das crianças expostas ao levetiracetam e lamotrigina apresenta anormalidades de vários dígitos. Note-se que, embora os dados de ratos e coelhos sobre a exposição fetal ao levetiracetam tenham demonstrado riscos aumentados de anormalidades esqueléticas, essas anormalidades foram observadas com doses de levetiracetam por área de superfície que são 12 vezes a dose máxima recomendada em humanos (2). Em humanos, de todos os casos relatados em diferentes registros (tabela), apenas três casos de anormalidades esqueléticas relacionadas à exposição fetal ao levetiracetam no primeiro trimestre foram relatados pelo registro Union Chimique Belge (UCB) (7).
tabela.
Principais Malformações Congênitas Associadas Com a Exposição ao Levetiracetam
a taxa de malformações congênitas principais associadas à exposição ao levetiracetam monoterapia relatada por Mawhinney et al. (0,7%) é comparável ao da população não epiléptica, e a dose de levetiracetam não se correlacionou com o risco. Demonstrar a segurança do levetiracetam na gravidez é de grande utilidade clínica. Atualmente, muitos epileptologistas tentam mudar para lamotrigina durante ou antes da gravidez planejada devido à sua relativa segurança conhecida durante a gravidez. De fato, o registro norte-americano relatou taxas comparáveis de grandes malformações entre levetiracetam (11 de 450) e lamotrigina (31 de 1562) (p = 0,56, χ2). No entanto, o levetiracetam é mais fácil de usar devido a diferenças farmacocinéticas conhecidas entre os dois medicamentos. Por exemplo, o levetiracetam pode ser carregado por via oral (6), enquanto a lamotrigina requer cronogramas de titulação complexos. Além disso, o levetiracetam é 100% excretado pelos rins, exigindo alterações de dose menos frequentes durante a gravidez do que a lamotrigina, cujo nível continua a cair drasticamente durante a gravidez. Além disso, além de sua eficácia na epilepsia focal, o levetiracetam é um excelente AED para uso em epilepsias mioclônicas, onde a lamotrigina pode realmente piorar a mioclonia.
estudos futuros devem avaliar a segurança relativa de várias combinações de DEA. Além disso, as principais malformações congênitas podem não ser a única consequência da exposição In utero à DEA, uma vez que os efeitos do neurodesenvolvimento do estudo antiepiléptico (NEAD) demonstraram eventos adversos cognitivos de longo prazo relacionados à exposição In utero ao ácido valpróico (1). Assim, esses estudos de longo prazo lançarão ainda mais luz sobre os efeitos a longo prazo da exposição In utero aos deas. O grupo de Neurodesenvolvimento de Liverpool e Manchester respondeu parcialmente a essa pergunta quando relataram um perfil de Neurodesenvolvimento mais seguro do levetiracetam do que o valproato (9). Mawhinney et al. reconhecer a limitação de falta de controle, mas infelizmente a maioria dos registros não contém um grupo de controle. Seria ideal para estudos futuros incluir um grupo de controle e documentar os níveis séricos de deas, bem como a ingestão de outros medicamentos e substâncias de abuso.
