Fucosylation é um dos mais prevalentes modificações no N – e O-glycans de glicoproteínas, e que desempenha um papel importante em vários processos celulares e doenças. Inibidores de pequenas moléculas de fucosilação mostraram-se promissores como agentes terapêuticos para doenças falciformes, artrite e câncer. Descrevemos aqui o desenho e síntese de um painel de análogos fluorados de l-fucose contendo átomos de flúor nas posições C2 e/ou C6 de l-fucose como inibidores metabólicos de fucosilação. Estudo preliminar de seus efeitos sobre a proliferação celular revelou que o 6,6-difluoro-l-fucose (3) e 6,6,6-trifluoro-l-fucose (6) mostraram atividade inibitória significativa contra a proliferação de células cancerosas do cólon humano e células endoteliais da veia umbilical humana. Em contraste, a 2-desoxi-2-fluoro-l-fucose (1) anteriormente relatada não teve efeitos aparentes nas proliferações de todas as linhagens celulares testadas. Para entender o mecanismo de inibição da proliferação celular pelos análogos fluorados de l-fucose, realizamos síntese quimioenzimática dos análogos correspondentes de l-fucose fluorados por PIB e testamos suas atividades inibitórias contra a α1,6-fucosiltransferase de mamíferos (FUT8). Curiosamente, o correspondente PIB derivados de 6,6-difluoro-l-fucose (3) e 6,6,6-trifluoro-l-fucose (6), que são os mais fortes inibidores da proliferação, mostrou muito mais fraca atividade inibitória contra FUT8 do que a do 2-desoxi-2-fluoro-l-fucose (1). Esses resultados sugerem que o FUT8 não é o principal alvo dos análogos de fucose fluorada 6 (3 e 6). Em vez disso, outros fatores, como as principais enzimas envolvidas na Via biossintética de novo GDP-fucose e/ou outras fucosiltransferases envolvidas na biossíntese de glicopítopos associados ao tumor, são provavelmente os alvos dos análogos fluorados de l-fucose para atingir a inibição da proliferação celular. Até onde sabemos, este é o primeiro estudo comparativo de vários análogos fluorados de l-fucose para suprimir a proliferação de câncer humano e células endoteliais primárias necessárias para a angiogênese.
