the Management of Iron Chelation Therapy: dados preliminares de um Registro Nacional de pacientes Talassêmicos

resumo

a talassemia e outras Hemoglobinopatias constituem um importante problema de saúde nos países mediterrâneos, colocando uma tremenda carga emocional, psicológica e econômica em seus sistemas nacionais de saúde. O desenvolvimento de novos quelantes nos últimos anos teve um grande impacto no tratamento da talassemia e na qualidade de vida dos pacientes talassêmicos. Uma nova iniciativa foi promovida pelo Ministério italiano da Saúde, que estabelece um Registro para thalassaemic pacientes para servir como uma ferramenta para o desenvolvimento de custo-eficaz de diagnóstico e abordagens terapêuticas e para a definição de diretrizes de apoio a gestão mais adequada de ferro-terapia quelante e o uso correto do ferro disponível-agentes quelantes. Este estudo representa a análise dos dados preliminares coletados para a avaliação do status atual da prática de quelação de ferro na população talassêmica italiana e descreve como as intervenções terapêuticas podem diferir amplamente nas diferentes faixas etárias dos pacientes.

1. Introdução

a talassemia major é uma doença crónica e progressiva da hemoglobina que requer transfusões de sangue ao longo da vida. No entanto, na ausência de um tratamento adequado, a sobrecarga de ferro é a consequência clínica de transfusões crônicas que podem causar danos significativos aos órgãos, morbidade e mortalidade. Dados históricos mostram que a sobrecarga de ferro em pacientes dependentes de transfusão não só é fatal, mas causa morte precoce geralmente associada a complicações cardíacas .

o tratamento com quelação de ferro é necessário para a remoção do excesso de ferro, mas a eficácia e o sucesso do tratamento são altamente dependentes do tipo e do tempo da terapia, bem como da adesão do paciente ao tratamento .

apenas um agente quelante, deferoxamina (DFO), esteve disponível por muitos anos. O DFO foi aprovado para uso clínico em pacientes com sobrecarga de ferro devido a transfusões de sangue frequentes (incluindo talassemia e outra anemia congênita) e, até o momento, de acordo com as diretrizes nacionais ou internacionais existentes , ainda representa a terapia quelante de ferro padrão. Nos últimos 50 anos, a deferoxamina provou ser segura e eficaz, mudando radicalmente o prognóstico de pacientes dependentes de transfusão. No entanto, apesar deste perfil benigno de segurança e eficácia, a administração parental, com o incômodo de uma bomba de infusão (para infusão subcutânea durante a noite de 5 a 7 noites/semana), evita altamente a adesão ideal, particularmente entre os pacientes mais jovens . Além disso, quase 10-15% dos indivíduos são incapazes de usar este quelante devido à hipersensibilidade ou efeitos colaterais tóxicos e a maioria dos pacientes recusa o DFO devido à má qualidade de vida associada ao tratamento.

essas dificuldades levaram nos últimos anos à busca de um composto oralmente administrável. A pesquisa levou à identificação de várias moléculas interessantes, mas, entre elas, apenas dois agentes ficaram disponíveis no mercado europeu: deferiprona e deferasirox.

a Deferiprona (DFP) foi aprovada em 1999 e por muitos anos foi o único quelante oral disponível na Europa para o tratamento de pacientes para os quais a deferoxamina foi contraindicada ou apresentou toxicidade grave. Seu uso determinou melhorias significativas em termos de conformidade e qualidade de vida . Além disso, há evidências clínicas de que a DFP é mais eficaz na proteção contra a cardiotoxicidade do ferro do que a DFO, aumentando assim a sobrevida do paciente e reduzindo a morbidade significativa .

esses achados também estimularam o uso combinado dos dois medicamentos com o objetivo de obter uma melhoria global e redução da toxicidade no tratamento da sobrecarga de ferro. Em particular, a terapia combinada origina-se da observação de que os pacientes têm respostas variáveis na excreção e toxicidade do ferro com esses dois agentes quelantes, e sua combinação pode aumentar a excreção geral de ferro e reduzir a toxicidade. É hipotetizado que a deferiprona, capaz de atravessar a membrana celular e, assim, alcançar poças de ferro não acessíveis ao DFO, poderia transferir o ferro tecidual para a deferoxamina na corrente sanguínea, onde pode ser quelatado e eventualmente excretado .

em Itália, a deferiprona foi introduzida em 1997 num Programa Nacional controlado antes da aprovação da Autorização de Introdução no mercado Europeia. Naquela época, 532 pacientes de 86 centros clínicos receberam o novo tratamento quelante oral. O programa incluiu doentes pediátricos (10, 9% tinham entre 6 e 11 anos de idade), mas não foram incluídas crianças com menos de 6 anos de idade .

durante os anos DFP, sozinho ou em combinação com DFO, tornou-se o tratamento preferido para crianças mais velhas e adultos com necessidade de reduzir a sobrecarga cardíaca de ferro. Em 2010, na base da evidência da patrocinados e espontânea ensaios clínicos, o comité de Medicamentos Agency (EMA) atualizado a registrative dossiê relatando que “os Dados da literatura são consistentes com o resultado da Apotex estudos, demonstrando menos doenças do coração e/ou aumento da sobrevivência em Ferriprox doentes tratados do que naqueles com deferoxamina” .

Recentemente um novo quelante oral, deferasirox (DFX), foi aprovado na Europa para adultos e crianças acima de 6 anos quando transfundidos com 7 mL/Kg/morrer ou mais. O produto também é aprovado como segunda linha para crianças de 2 a 6 anos com beta-talassemia e transfundido com menos de 7 mL/Kg/die ou com outra anemia dependente de transfusão. Sua meia-vida longa (11-19 horas) permite manter os níveis plasmáticos dentro da faixa terapêutica por 24 horas, permitindo uma administração oral conveniente uma vez ao dia. Os dados a longo prazo não mostraram qualquer aumento ou evento adverso inesperado com a terapêutica com deferasirox em doentes pediátricos e adultos, embora tenham sido recentemente levantadas algumas preocupações relativamente a alguma evidência de citopenia e toxicidade renal . O DFX parece ser o quelante preferido em termos de conformidade e qualidade de vida, mesmo que o sabor desagradável e a alta taxa de reações adversas não graves de natureza gastrointestinal reduzam a aceitabilidade e as vantagens geralmente esperadas.

a disponibilidade de terapias alternativas, com mecanismo diferenciado de ação e sensibilidade tecidual, poderia desempenhar um papel crucial na melhoria contínua da sobrevida e qualidade de vida do paciente talassêmico. No entanto, as Diretrizes de consenso sobre o uso ideal dos quelantes disponíveis ainda estão em preparação.

seria de grande interesse identificar a característica das populações de pacientes que melhor podem se beneficiar do uso de cada quelante. Na falta de estudos comparativos controlados prospectivos, podemos derivar informações úteis da análise do uso atual dos diferentes quelantes e da decisão médica subjacente à prescrição. A avaliação crítica de tais usos atuais, tendo em vista as diretrizes e disposições regulamentares existentes, deve incentivar o uso racional desses medicamentos que salvam vidas.

1.1. Objetivo do estudo

na Itália, a” rede Inter-regional de talassemia: HTA para a intervenção diagnóstica e terapêutica para sobrecarga de ferro ” é um projeto recentemente promovido e fundado pelo Ministro da saúde Italiano. No âmbito deste projeto, um registro de pacientes com talassemia foi projetado e criado para fornecer uma plataforma flexível para a avaliação das características e manejo da doença do paciente principal da Talassemia, incluindo a utilização dos diferentes agentes quelantes. Outras informações coletadas incluem o resultado do tratamento, a taxa de eventos adversos, as metodologias para avaliação da deposição de ferro e o custo das terapias. O projeto ainda está em andamento e os resultados finais serão divulgados.

O presente estudo representa um relatório preliminar do primeiro conjunto de dados coletados no registro. Os dados foram usados para realizar uma prevalência de estudo objetivou avaliar(a)as características demográficas da população do estudo 11 e 5 anos após a introdução dos dois quelantes orais DFP e DFX, respectivamente,(b)a gestão corrente de sobrecarga de ferro em uma grande coorte de pacientes de diferentes faixas etárias subconjuntos.

2. Materiais e métodos

2.1. Desenho do estudo e locais

este é um estudo multicêntrico, transversal sobre o tratamento de quelação de ferro.

2.2. População de estudo

A população de estudo é constituída de indivíduos com diagnóstico confirmado de beta-talassemia maior, e sob qualquer tratamento quelante de 15 participantes Centros Clínicos:(i)Ospedale “Madonna delle Grazie” dos EUA Dipartimentale Ematologia-DH talassemia (Dr. A. Ciancio),(ii)A. O. Bianchi Melacrino Morelli Centro Microcitemia (Dr. D. D’Ascola),(iii)Ospedale “Cardarelli” UOS Talassemia Pediatrica ed Emoglobinopatie Pediatriche (Dr. A. Filosa),(iv)A. O. R. N. “Cardarelli” U. O. C. Microcitemia (Dr. L. Prossomariti),(v)Osp. “S. Eugenio” U. O. Day Hospital Talassemia (Dr. P. Cianciulli), (vi) unidade operacional complexa de genética e Imunologia Pediátrica—serviço de Microcitemia Hospital Universitário “G. Martino” (Dr. B. Piraino), (vii) Hospital Presidium Immunotransfusion Center (Dr. A. Di Caro), (viii) Centro Regional de referência para o diagnóstico e tratamento de hemoglobinopatias. A. O. V. brain (Dr. G. Calvaruso), (ix) U. O. C. Hematologia-Hemoglobinopatias, Hospital G. Di Cristina, empresa de importância nacional e alta especialização cívica, Di Cristina, Ascoli-Palermo (Z. Borsellino), (Ospedale Pitrolo),(xi)P. O. S. Bambino” U. O. C. Servizio di Talassemia (Dr. G. Colletta),(xii)Talassemia Azienda O. U. de Policlinico (Dr. M. A. Romeo),(xiii) Azienda Ospedaliera O. C. R. SCIACCA U. O. S. di Talassemia (Dr. C. Gerardi),(xiv) A. O. Umberto I U. O. S. Talassemia (Dr. S. Campisi),(xv)P. O. S. Luigi—S. Curro’ U. O. D. Talassemia (Dr. S. Anastasi).

como o projeto é uma iniciativa promovida pela Basilicata, as regiões que foram as primeiras a aderir ao registro eram principalmente do Sul da Itália. Para o objetivo deste estudo, os dados são coletados desses primeiros centros participantes. Até o momento, outros centros clínicos hematológicos de toda a Itália aderiram ao projeto e a coleta de dados está em andamento.

foram excluídos do presente estudo pacientes submetidos a transplante de medula óssea ou participantes de estudos intervencionistas.

2.3. Dados coletados

para cada paciente, os seguintes dados foram coletados e analisados: (A) características demográficas (idade e sexo), (B) informações de anamnese, (c) dados sobre terapia de quelação.

2.4. As directrizes e as indicações aprovadas

os detalhes sobre as utilizações recomendadas e autorizadas dos três quelantes diferentes são derivados pelas directrizes existentes relevantes (directrizes para a gestão clínica da Talassemia. Federação Internacional de talassemia-2008; diretrizes práticas para o manejo da sobrecarga de ferro na talassemia Major e distúrbios relacionados. Sociedade italiana de Hematologia—2008 ; Visão de consenso sobre escolha ou terapia de quelação de ferro em sobrecarga de ferro transfusional para anemia hereditária, Fórum do Reino Unido sobre distúrbios da hemoglobina – 2008) e do resumo aprovado das características do medicamento (SmPC) disponível na Itália para os três medicamentos.

2.5. Análise de dados

Uma análise descritiva foi realizada por idade, sexo, agente quelante de ferro, e referindo-se centro de utilizar proporções para dados categóricos, a média e a mediana como parâmetros de tendência central para dados contínuos, Desvio Padrão (SD) e mínimo (min) e máximo (max) valores como parâmetros de dispersão.

os Dados foram coletados em conformidade com o BPC procedimentos (italiano D. M. 15/07/97), as Diretrizes para a classificação e a condução dos estudos clínicos observacionais (italiano G. U. n.76, 31/3/2008), e as diretrizes para a proteção e o tratamento de dados pessoais (italiano DL 196/2003).

3. Resultados e discussão

3.1. Informações demográficas

em outubro de 2010, um total de 981 indivíduos foram registrados nos 15 centros clínicos italianos participantes do Registro de pacientes Talassêmicos, a maioria dos quais estava localizada no sul da Itália (Tabela 1).

o menor Centro tinha em cuidados 10 pacientes e o maior até 149 pacientes. A maioria tinha em cuidados doentes pediátricos e adultos, com 4 centros com apenas doentes talassémicos adultos.

as características demográficas da população de doentes incluída neste estudo estão resumidas na Tabela 2. No específico, a distribuição de gênero é equilibrada entre homens (47,2%) e mulheres (52,8%). A média global de idade (±DP) é de 30,56 ± 10,47 anos, sendo o paciente mais jovem de 2 anos e o paciente mais velho de 60 anos. A população pediátrica representa 11,5% da população do estudo (113 indivíduos têm idade entre 2 e 18 anos) e 95% dos pacientes têm 45 anos ou menos.

os detalhes sobre a distribuição etária dos pacientes que recebem terapia quelante com ferro são ilustrados na Figura 1.

Figura 1

Paciente de distribuição estratificada por sexo e idade.

com base nesses números, podemos derivar duas considerações principais. Em primeiro lugar, é perceptível que, apesar dos numerosos esforços feitos em termos de prevenção durante os anos, 6% da população talassêmica na Itália está atualmente abaixo dos 12 anos de idade e 11,5%, dos pacientes estão no subconjunto pediátrico. A segunda observação diz respeito à Idade Média da população de pacientes, que é aumentada para 30,56 ± 10,47. Foi relatado que a Idade Média dos pacientes mudou de 5 anos de idade em 1965 para 27 anos de idade em 1995 . Como o DFX foi introduzido na Itália apenas recentemente, esse aumento global da Idade Média pode ser atribuído ao uso de DFO e DFP.

3.2. Tratamento atual da sobrecarga de ferro

quando a população de pacientes incluída neste estudo (981 pacientes) foi analisada em termos de terapia, 495 pacientes resultaram em tratamento com DFO (como monoterapia ou terapia combinada). Em detalhes, 271 pacientes (27,6% do total) estavam recebendo DFO, 185 (18,9%) foram tratados com DFP e 304 indivíduos (31,0%) estavam recebendo DFX (Tabela 3). A terapia combinada com dois agentes quelantes de ferro foi administrada a 221 pacientes (22,5%), quase exclusivamente como uma combinação de deferoxamina e deferiprona, ambos usados em associação (12,7%) ou como terapia sequencial (9,5%). Apenas 3 (0,3%) doentes da nossa coorte receberam deferoxamina e deferasirox em terapêutica sequencial.

a análise por centro mostra uma grande variabilidade na abordagem prescritiva da terapia de quelação entre os diferentes centros clínicos. A taxa de prescrição de DFO pode variar de 8,1% a 70,8% dos pacientes, enquanto a taxa de prescrição de DFP monoterapia varia de 3,8% a 49,5%, dependendo do centro de referência. O DFX, o último medicamento aprovado, é usado quase exclusivamente como monoterapia. Apenas a terapia combinada DFO + DFP parece ser prescrita de forma mais consistente.

a distribuição de diferentes agentes quelantes por idade é ilustrada na Figura 2. Os pacientes adultos parecem estar igualmente distribuídos entre as Quatro opções terapêuticas disponíveis (três quelantes em monoterapia mais o tratamento combinado). Pelo contrário, na população pediátrica, existe uma clara preferência pela prescrição de um quelante oral (72,6%) e o deferasirox é, em geral, o quelante preferido nesta faixa etária (64,6%).

Figura 2

tratamento de quelação de ferro na população pediátrica e adulta.

esses dados indicam que existem muitas diferenças em termos de taxa de prescrição de cada quelante de ferro nas diferentes faixas etárias. Essas diferenças podem ser explicadas apenas parcialmente com base nos rótulos dos produtos aprovados ou nas recomendações clínicas existentes, conforme detalhado na Tabela 4.

neste sentido, resultados preliminares de uma entrevista estruturada que estamos a realizar com os participantes centros clínicos que visava explorar as razões médicas para alterar o prescrito terapia quelante de ferro, demonstram que a principal razão para mudar de DFO para um quelante de ferro oral é, quase exclusivamente, a baixa adesão do associado pelos pais de drogas em pacientes mais jovens. Por outro lado, cada investigador entrevistado considera a sobrecarga cardíaca de Ferro a razão para iniciar a terapia combinada simultânea (projeto”rede Inter-regional para talassemia”, Reunião interna, Roma, Maio de 2010). Esta abordagem prescritiva confirma que os médicos atribuem à deferiprona (usada principalmente em associação com DFO) um papel importante como quelante de ferro, particularmente no caso de risco cardíaco devido à sobrecarga cardíaca de ferro.

a Figura 3 elucida as variações entre os diferentes tratamentos quelantes nas diferentes faixas etárias.

Figura 3

Ferro de quelantes de tratamento estratificado por faixa etária.

em particular, a comparação da taxa de prescrição derivada pelo presente estudo com os usos recomendados relatados no smpc e diretrizes destaca o seguinte.

2-5 anos
não mais de 35% do pequeno grupo de crianças com menos de 6 anos de idade está atualmente em monoterapia com DFO, o único agente quelante de ferro autorizado como terapia de primeira linha neste grupo de idade. Mais de 60% deles estão usando um tratamento com quelante oral (DFX) e, como esse uso não é autorizado ou recomendado, deve ser considerado um uso off-label.Além disso, o uso de DFO em combinação com DFP neste subconjunto de idade é muito raro. Como nenhuma sobrecarga cardíaca importante de ferro é esperada nessa faixa etária, a monoterapia deve representar o tratamento mais fácil e adequado. Infelizmente, até agora a única monoterapia que demonstrou eficácia e segurança neste grupo de idade é o DFO para o qual, no entanto, a via subcutânea noturna de administração continua sendo um problema para os pacientes mais jovens. A má adesão ao DFO nesta faixa etária é um problema que reivindica a realização de estudos adequados de quelantes orais em crianças menores.

6-11 anos
a monoterapia com quelante oral é a opção terapêutica mais utilizada nesta faixa etária, com até 13,5% dos pacientes usando DFP e 67,6% usando DFX (Figura 3). As taxas de prescrição neste grupo demonstram a rápida disseminação entre os pacientes talassêmicos mais jovens do recém-comercializado agente quelante oral DFX (autorizado na Europa em 2006), favorecido principalmente pela conveniente administração uma vez ao dia, que permite superar os problemas de Conformidade associados ao DFO e se compara positivamente à administração três vezes ao dia para DFP.

12-17 anos
a terapia quelante neste subconjunto de idade segue uma tendência semelhante à anterior. A porcentagem de adolescentes que recebem deferoxamina é tão baixa quanto 13% e os quelantes orais são usados em mais de 70% dos adolescentes e adolescentes. O tratamento combinado de DFO + DFP no Grupo Adolescente aumenta fortemente. A administração simultânea é responsável por 11,3% do tratamento nesta faixa etária e terapia sequencial por 3,8%. Esses dados estão de acordo com a necessidade reconhecida de iniciar um programa robusto de quelação de ferro nesta faixa etária, a fim de evitar comprometimento cardíaco ou, nos piores casos, corrigir uma sobrecarga de ferro cardíaca evidente. No entanto, deve-se notar que o uso combinado (simultâneo e sequencial) ainda não foi aprovado e os dados espontâneos disponíveis sobre segurança/eficácia devem ser confirmados com grandes estudos controlados bem projetados.

18-45 anos
a taxa de pacientes tratados com DFO (usados isoladamente ou como terapia combinada com DFP) aumenta com a idade e é responsável por 30-40% dos pacientes com mais de 26 anos de idade.

é interessante notar que a prática oral-quelante é radicalmente diferente em pacientes mais velhos em comparação com os mais jovens. De fato, o uso de DFP (isoladamente ou em combinação com DFO) representa a terapia atual para 40% dos pacientes talassêmicos dependentes de transfusão acima de 18 anos de idade, enquanto o DFX é usado em apenas 25% dos pacientes. A administração combinada de dois quelantes (DFO + DFP) representa a terapia de escolha em quase 25% como no Grupo Adolescente. Finalmente, em nossa coorte, dois pacientes com mais de 30 anos de idade foram relatados para serem tratados com a terapia combinada DFO/DFX (modalidade sequencial). No entanto, esta utilização não é autorizada e são necessários estudos adequados para avaliar a segurança, eficácia e benefício/risco.

>45 anos
o uso de DFO (isoladamente ou em combinação) ainda permanece a terapia de escolha para pacientes talassêmicos acima de 45 anos de idade, seguido de DFP que é usado em 24,5% dos pacientes. Pelo contrário, o uso de DFX como monoterapia torna-se tão baixo quanto 10%.

4. Conclusões

este estudo destaca como o DFO é excluído do tratamento de crianças menores e como os quelantes orais são preferidos com base na vantagem de Conformidade esperada, apesar da falta de aprovação da autorização de comercialização. Este benefício de conformidade é menos reconhecido no caso de DFP que muitas vezes é recusado por razões de segurança. No entanto, EMA atualizou o DFP SmPC, indicando, claramente, um potencial de superioridade em cardíaca quelante de ferro, como sugerido, também, nas atuais orientações, e será de interesse para avaliar, em estudos futuros, se essa recomendação será aplicada à prática clínica.

concluindo, nos últimos anos, as principais mudanças nos hábitos de prescrição dizem respeito ao aumento dramático no uso do quelante oral recém-aprovado DFX; isso é particularmente frequente Não apenas entre pacientes anteriormente não eleitos (a partir dos 2 anos de idade), mas também em crianças mais velhas e adultos em substituição ao DFO. Além disso, este estudo destaca quantos pacientes ainda são prescritos fora do rótulo. É o caso do uso do quelante oral DFX na faixa etária de 2 a 6 anos (2,3% da população total e 20,3% da população pediátrica) e de todos os usos do DFO+ DFP combinado.Finalmente, é interessante notar que pacientes com 45 anos ou mais parecem relutantes em Modificar sua terapia atual, consistindo principalmente em DFO ou DFP como monoterapia ou em combinação. Essa evidência traz duas implicações significativas para o prognóstico e a segurança do paciente. Por um lado, o uso de dois quelantes com mecanismo de ação ligeiramente diferente prolongou significativamente a sobrevida geral dos pacientes talassêmicos. A segunda observação é que, quando a-quelação bem controlada é alcançada, o problema da adesão (que é quase completo na população adulta) torna-se insignificante e a manutenção do bem-estar torna-se o primeiro objetivo para pacientes e prescritores.

Agradecimentos

O “Inter-Rede regional para a Talassemia: ATS para o diagnóstico e a intervenção terapêutica para a sobrecarga de ferro” foi co-financiado pelo Ministério da Saúde e a Fundação italiana para a Cura da Talassemia “Leonardo Giambrone” e coordenado pela Região da Basilicata.