Validação de KDRI/KDPI para a seleção de critérios expandidos de rim de doadores | Nefrología

Introdução

transplante de Rins de doadores com critérios expandidos (ECD) está em debate por dois motivos: (1) o desequilíbrio entre os órgãos disponíveis e pacientes em lista de espera para transplante de rim e (2) as alterações experientes no perfil do dador. O AVC hemorrágico ou isquêmico tornou-se a principal causa de morte, isso está associado a um aumento na Idade Média e nos fatores de risco dos doadores cadavéricos.1 usando os critérios UNOS 20012 para a seleção de doadores, mais de 50% dos doadores gerados anualmente na Espanha seriam rotulados como doadores de ECD, o que às vezes requer biópsia pré-implantada para avaliar a viabilidade do enxerto.

na última década, várias escalas foram desenvolvidas para medir o prognóstico do enxerto tentando eliminar a dicotomia do doador padrão (DSC) versus o doador de DCE. A ideia é realizar uma avaliação individualizada da qualidade do enxerto e da sobrevida do enxerto, considerando as características do doador e do receptor. Nenhuma dessas escalas foi validada para predição da função do enxerto em doadores de DCE nos diferentes países.3 o Índice de risco de Doador de rim (KDRI)4 e sua adaptação ao perfil de risco de doador de rim (KDPI)5 foram desenvolvidos pelo registro americano de transplantes. O KDRI calcula o risco relativo de falha do enxerto e os graus são de 0,5 e 3,5. O escore KDPI é de 0 a 100 pontos com uma tabela de valores atribuídos ao escore obtido a partir dos parâmetros doadores do escore KDRI, em que um escore de 85 significa que 85% dos doadores são de melhor qualidade. Ambos os escores foram associados à sobrevivência do órgão transplantado.

na Espanha, os enxertos de ECD são avaliados por biópsia pré-implantação. Na Andaluzia, a biópsia é realizada como parte do protocolo de transplante em pacientes com critérios UNOS e é avaliada seguindo o protocolo Andaluz para a avaliação da biópsia renal.6 atualmente, não há ferramenta clínica validada para tomar decisões além dos critérios da UNOS 2001. No entanto, recentemente, o escore de KDPI foi proposto como uma alternativa à biópsia renal pré-implantação.

os Objetivos do presente estudo são:

• avaliar a correlação entre o KDPI e os escores histológicos (biópsia renal pré-implantação) em doadores de ECD.

• avaliar a relação entre KDRI, KDPI, escore histológico e sobrevida do enxerto.

MethodStudy design

Este é um estudo retrospectivo de coorte, incluindo todos os ECDs que foram submetidos a biópsia pré-implante, a partir de 1 de janeiro de 1998 a 31 de dezembro de 2010, em Granada-Jaén área, que fornece cuidados de saúde a uma população de 1,593,710 e realizou cerca de 60 rim de doador cadavérico transplantes por ano.

Definições

biópsias foram realizadas por renal cunha, de acordo com o anteriormente publicado qualidade requirements7 as amostras foram fixadas em Glyofix® (Pacisa-Giralt, Barcelona, Espanha) e processados no Departamento de Patologia da Universidade Complexos de Granada usando o acelerado inclusão método em parafina por microondas, de acordo com o procedimento padrão, e eles foram coradas com hematoxilina–eosina e ácido periódico Schiff mancha. A avaliação histológica foi realizada de acordo com o protocolo de avaliação da biópsia renal pré-implantação da Andaluzia.7 o cálculo do escore baseou-se no percentual de esclerose glomerular determinado quantitativamente e, de forma semiquantitativa: atrofia tubular, espessura arterial neointimal e fibrose intersticial. Uma amostra foi adequada se contivesse pelo menos 25 glomérulos e 2 pequenas artérias. Um escore ≤7 foi considerado uma histologia favorável para transplante.

o escore KDRI foi calculado de acordo com a fórmula fornecida por Rao et al.4 o escore do KDPI foi calculado usando a fórmula disponível no site da rede de aquisição e transplante de órgãos (OPTN/UNOS).8 o escore de KDPI é obtido a partir de uma tabela que atribui uma porcentagem a um intervalo de valores resultante dos dados do doador da fórmula do escore KDRI.9 Por exemplo, uma pontuação entre 1.443571 e 1.466165 corresponde a um KDPI de 85%. O escore resultante dos dados do doador do escore KDRI foi utilizado para realizar a análise estatística; o percentual (KDPI) obtido com a tabela de extrapolação não foi utilizado para análise estatística. Essa abordagem elimina a perda de informações que gerariam o agrupamento de valores de pontuação de doadores em intervalos para atribuir um valor percentual. Nas diferentes seções, os valores de KDPI são expressos como número de pontos e porcentagem (entre parênteses).

a depuração da creatinina dos doadores foi estimada pela fórmula de Cockroft–Gault.

a função retardada do enxerto foi definida como a necessidade de diálise no período pós-transplante imediato.

análise estatística

a análise estatística foi realizada usando o pacote PSPP4-GNU GPL V3 e o pacote R-comander UCA. A distribuição Normal foi testada pelo teste Shapiro-Wilk, ou o teste Omnibus por D’Agostino-Pearson. As diferenças entre as médias foram analisadas por teste T de Student ou ANOVA, após análise das condições estabelecidas de Aplicação. O teste Qui-quadrado foi usado para comparar proporções. A correlação entre o escore histológico e os escores KDPI e KDRI foi feita usando o coeficiente de correlação de Spearman e a curva ROC. A análise de sobrevida foi estimada pelo método de Kaplan-Meier e a significância estatística entre os tempos de sobrevida foi determinada com o teste log-rank. A análise de sobrevida multivariada foi realizada por Cox proportional hazards para identificar as variáveis que influenciam a sobrevida global. O nível de significância estatística foi p

0,05.Resultados características da população do estudo

durante o período do estudo, houve 120 doadores nos quais um total de 220 biópsias foram realizadas antes do transplante.

do total de enxertos renais, 144 foram considerados adequados para transplante (65,5%) e 76 foram considerados não apropriados para transplante (34,5%). A correlação entre o KDPI e os escores histológicos foi avaliada em 197 Enxertos, uma vez que nos 23 restantes não foi possível calcular o escore do KDPI devido à falta de itens que precisavam ser pontuados. Dos 144 Enxertos elegíveis, 114 foram transplantados. Outros 30 Enxertos não foram implantados devido a problemas anatômicos ou de extração, ou foram transplantados em outra província e a sobrevida do enxerto não pôde ser avaliada para que fossem eliminados da análise. O tempo médio de acompanhamento foi de 6,4 anos (DP 3,9). A média de idade dos doadores foi de 63,1 anos (DP 8.2), havia principalmente homens (n=145, 67,1%), não diabéticos (191, 86,8%) e sem outros fatores de risco cardiovascular (173, 80,8%). A principal causa de morte do doador de ECD foi a doença cerebrovascular (172, 78,2%), com predomínio do AVC hemorrágico (153, 70,2%). A média de idade dos receptores foi de 56,8 anos (DP 10,9), com média de diálise de 3,2 anos (DP 2,4). O tratamento imunossupressor incluiu principalmente prednisona, inibidores da calcineurina (ciclosporina ou tacrolimus) e micofenolato de mofetil. A distribuição do tratamento imunossupressor é apresentada na Tabela 1. Um total de 107 pacientes (93,8%) estavam em esteróides durante todo o período do estudo. Os percentuais de atraso na função do enxerto e rejeição aguda foram de 51,75% (59 pacientes) e 15% (17 pacientes), respectivamente.

O uso de KDPI para decidir biópsia renal

Em nosso grupo de 197 enxertos, a variável KDPI pontuação é uma distribuição contínua (média de 1,58/90, SD de 0,21, no mínimo 1.07/57, no máximo 2.04/99). O escore mediano das biópsias foi de 5 (intervalo 1-7) para os enxertos elegíveis e 8 (intervalo 8-14) para os enxertos não elegíveis. O escore de biópsia e o escore de KDPI mostram uma correlação direta (ver gráfico de dispersão, Fig. 1) com coeficiente de correlação de Spearman 0,24 (p

0,01). O escore médio de KDPI de enxertos elegíveis e não elegíveis foi significativamente diferente (1,56/89, DP 0,22 vs 1,66 / 93, DP 0,15 respectivamente) (p0, 01). Uma curva ROC foi construída para identificar os diferentes pontos de corte de pontuação de KDPI (Fig. 1). A concordância entre os dois escores é discreta, embora significativa (AUC 0,64, IC95%: 0.59–0.71). Figo. 1 mostra os índices de sensibilidade e especificidade para diferentes pontos de corte. Para um valor de corte de KDPI de 1,59/91, a sensibilidade é de 68% e a especificidade é de 56%. O valor preditivo negativo para uma pontuação de 1,59 é de 65%. Assim, com uma pontuação inferior a 1,59, 65% das biópsias poderiam ser elegíveis.

Fig. 1.

índices de sensibilidade e especificidade para diferentes pontos de corte.

(0.25 MB).

Relação entre KDPI, KDRI e histologia com a sobrevivência

As variáveis KDPI pontuação (média de 1.47/86, SD 0.15, min 1.08/59 e max 1.88/97) e KDRI (média de 1,08 vez, SD 0.15, min 0.73, max 1.6) tem uma distribuição normal. A pontuação mediana da biópsia é de 4 pontos. A sobrevida média dos enxertos é de 5,4 anos (DP 3,74) com seguimento máximo de 13 anos (ver curva de sobrevida, Fig. 2). A sobrevida em um ano e em 5 anos é de 94,4% e 84,8%, respectivamente. Ao final do seguimento, 74 Enxertos (67,9%) ainda estavam funcionando, 17 pacientes (15.6%) estavam em diálise e 18 pacientes (16,5%) morreram.

Fig. 2.

curvas de Sobrevivência estratificadas pelos escores KDPI e KDRI em diferentes pontos de corte.

(0.35 MB).

realizamos uma análise multivariada usando regressão de Cox para identificar variáveis relacionadas à sobrevida do enxerto. Inicialmente, foi realizada uma análise bivariada para identificar as variáveis que apresentaram influência estatisticamente significativa na sobrevida do enxerto (Tabela 2). As variáveis com significância estatística foram rejeição aguda, KDPI e KDRI. Na análise ajustada para rejeição aguda (Tabela 3), Os escores de KDPI e KDRI foram associados à sobrevida do enxerto. Figo. 2 mostra as curvas de sobrevivência estratificadas pelos escores KDPI e KDRI em diferentes pontos de corte. Para um escore de KDPI de 88% e um escore de KDRI de 1,2, a FC de sobrevivência foi de 2,45 (IC95%: 0,99–6,08, p=0,05) e 2,82 (IC95%: 1,11–7,13, p=0,02). A idade do doador não foi determinante da sobrevida do enxerto em nossa coorte de pacientes. O poder preditivo para sobrevida aos 5 anos foi de 0,54 e 0,64 para KDPI e KDRI, respectivamente (Fig. 2).

discussão

em nossa coorte de pacientes com DCE, encontramos uma correlação moderada entre o escore de KDPI e a biópsia renal pré-implantação. Os escores de KDPI e KDRI estão relacionados à sobrevida e ambos são potencialmente válidos para seleção de doadores no grupo de enxerto de ECD.

a utilidade do KDPI e da biópsia pré-implantação para avaliar enxertos de doadores de ECD não estão estabelecidas. No presente estudo, o escore de KDPI e a biópsia renal pré-implantação mostram uma concordância moderada. O escore médio de KDPI neste estudo foi de 1,47 / 86%: está acima de 85%, que é o ponto de corte para recomendação de biópsia em outros países10, uma vez que o percentual de órgãos descartados pode chegar a 38% e exceder 60% para escores de 90 ou mais.11 a porcentagem de enxertos descartados em nossa coorte de pacientes foi de 10, 26 e 16% para valores de KDPI inferiores a 80, entre 80 e 90 e superiores a 90, respectivamente. Gandofini et al.11 realizou um estudo com desenho semelhante em uma grande coorte de pacientes. A biópsia pré-implantação permitiu reduzir o percentual de órgãos que teriam sido descartados em escores de KDPI acima de 80 e 90, com excelentes resultados de sobrevida. Estes resultados tornam imprudente usar o KDPI em nossa definição como a única ferramenta para aceitar ou rejeitar um enxerto renal, como Pascual e Pérez estado em um recente editorial neste journal12 e como outros autores têm proposto em outros países.13

concordamos que o valor da biópsia foi superestimado e chegou a hora de chegar a um equilíbrio entre parâmetros clínicos e histológicos, otimizando os recursos sem aumentar o percentual de órgãos descartados. Os escores histológicos combinados com KDPI têm vantagens sobre a divisão clássica SCD/ECD, no entanto, é necessário estabelecer um ponto de corte para indicar a biópsia pré-implantação que permita decisões individualizadas sobre os doadores. Achamos improvável que um ensaio clínico pode ser conduzido para avaliar a utilidade da biópsia, conforme proposto por outros autores,de 14 dado os problemas éticos que podem ser colocados pela implantação de todos os enxertos, após estar ciente dos resultados da biópsia.

em nosso estudo, os valores de KDPI e KDRI estão correlacionados com a sobrevida do enxerto. Essa relação foi descrita por outros.4,5,15,16 em nossa coorte, um aumento de 0,1 ponto no escore KDRI aumenta o risco de falha do enxerto em 9,5% ao ano. No que diz respeito ao escore de KDPI, um aumento de 1 ponto está associado a uma diminuição da sobrevida de 2,5% ao ano. O poder preditivo do KDRI para estimar a sobrevida em 5 anos é de 64%, superior ao do KDPI, e é idêntico aos valores publicados por Rao et al.4 em nosso estudo, o poder preditivo do escore de KDPI é baixo, embora sua capacidade preditiva possa ser comparável, uma vez que a rejeição aguda é uma variável de confusão na relação KDPI e sobrevida do enxerto. Em qualquer caso, realizar a biópsia provoca um atraso no transplante e permite ter todos os dados dos destinatários, para que o cálculo da completa KDRI pontuação (incluindo os dados de beneficiários potenciais) pode ser feito o que melhora o seu valor preditivo. As informações da biópsia mais o escore KDRI em enxertos de maior escore de KDPI (e supostamente de pior qualidade) permitiriam selecionar o receptor ideal com maiores possibilidades de sobrevida para cada enxerto. Outros artigos17 mostraram uma associação significativa entre o KDRI e a sobrevida do enxerto de acompanhamento de 4 anos em uma coorte de pacientes com isquemia fria curta; isso confirma que o KDRI é uma ferramenta útil para avaliar a DCE do doador, com independência do período de isquemia fria. As taxas de risco (FC) encontradas em nosso estudo são muito altas e têm um intervalo de confiança muito amplo (IC). A elevação de um ponto nos escores aumenta o risco de falha do enxerto entre 23 e 25 vezes. Na prática clínica, o escore do enxerto é geralmente distribuído em alterações de 0,1 pontos, o que significa FC entre 2,3 e 2,53 por 0,1 pontos por ano. O IC elevado deve-se ao tamanho da amostra e ao grande número de variáveis que são introduzidas em cada um dos escores. Ao dicotomizar as variáveis, a magnitude da FC e do CIs é reduzida, o que dá validade ao nosso modelo.

a presença de lesões renais na biópsia do doador está associada à rejeição aguda e pior função renal e redução da sobrevida.18-22 nosso grupo demonstrou a validade da biópsia renal para identificar a presença de lesões histopatológicas que condicionam um desfecho pior.23 em um estudo recente, o escore de biópsia correlacionou-se com a função renal durante o primeiro ano após o transplante.24 No entanto, no presente trabalho não conseguimos demonstrar uma relação entre o escore de biópsia e a sobrevida do enxerto. Esse resultado deve ser interpretado de forma adequada, uma vez que a biópsia do doador foi utilizada para selecionar a adequação do órgão, eliminando Enxertos com escores elevados, o que dificulta a comparação da sobrevida. Por outro lado, Han et al.17 mostraram a relação entre o escore de biópsia na sobrevida do enxerto, embora sua coorte de pacientes não tenha sido selecionada por biópsia e o escore histológico tenha sido obtido posterior com distribuição de escore muito diferente do nosso. A maioria dos enxertos analisados por Han et al.17 têm uma pontuação de 0, o que corresponde a enxertos de doadores padrão. Uma comparação de sobrevivência de pontuação de 0 versus pontuação maior que 0, é realmente uma comparação entre a sobrevivência de doadores de ECD contra doadores sem critérios expandidos. Além disso, a proporção de pacientes com ECD foi de 11%, o que é muito diferente da distribuição de doadores na Espanha.

Embora nosso estudo tenha limitações por ser retrospectivo e de um único centro, também possui alguns pontos fortes. O volume de pacientes é relativamente alto, considerando que é um estudo de Centro único e o período de acompanhamento é muito maior do que o existente na literatura. Centra-se na análise uma concordância entre os achados da biópsia e o escore de KDPI, o que poderia ajudar os diferentes grupos de transplante renal a selecionar um ponto de corte de KDPI para indicar o desempenho da biópsia renal como uma ferramenta complementar. Além disso, o ser realizado em um único centro pode ser considerado uma força, uma vez que tanto a avaliação da biópsia quanto o processamento histológico foram realizados por um grupo homogêneo de especialistas na avaliação de biópsias pré-implantação, o que minimiza a variabilidade interobservador. De fato, um estudo recente24 mostrou a importância da variabilidade interobservador, bem como a superioridade do processamento de parafina neste tipo de estudos, especialmente para órgãos com escores mais elevados na biópsia pré-implantada.

em conclusão, (1) os KDPI e os escores histológicos (biópsia pré-implantação) mostram uma concordância moderada. O valor de ambas as pontuações combinadas deve ser determinado. É necessário realizar estudos prospectivos para selecionar um ponto de corte adequado de KDPI, embora com as evidências acumuladas possa ser razoável estabelecer uma pontuação de KDPI entre 85 e 91; (2) Os escores de KDPI, e especialmente KDRI, são válidos para estimar a sobrevivência dos enxertos e podem ser usados em combinação com a biópsia para tomar decisões no grupo de enxerto de ECD.

conflitos de interesse

os autores declaram que não têm conflitos de interesse.