Introdução
peptídeos Natriuréticos (NP) são uma família de hormônios, o compartilhamento de estrutura química semelhante e função biológica, com relevantes efeitos cardiovasculares (CV) fisiologia e patologia. O papel fisiológico clássico do NP inclui a promoção da excreção renal de sódio e água, contribuindo para a regulação da pressão arterial (PA). Além disso, o NP também exerce ações autócrinas e parácrinas dentro da circulação, nomeadamente vasodilatação através do relaxamento das células musculares vasculares, efeitos anti-fibróticos e antiproliferativos e regulação da secreção de renina, progesterona, endotelina e vasopressina.1
Em condições de aguda ou crônica, sobrecarga de volume, NP pode ter um papel importante como contra-reguladora de hormônios que compensar os efeitos da vasoconstritor-mitogenic de sódio de hormonas de retenção, liberado pelo sistema nervoso simpático e o sistema renina–angiotensina–aldosterona, sistema, contribuindo para a manutenção da homeostase circulatória.2 Além disso, a NP tem sido previamente implicada como possíveis mediadores da resposta integrada à perda funcional de massa renal, com um papel contributivo distinto, dependendo tanto do grau de insuficiência renal quanto do tempo decorrido desde o início do declínio da função renal.
o estado da doença associado aos maiores níveis circulantes de NP é a insuficiência renal.3 nesse cenário, o aumento dos níveis circulantes de NP não pode ser interpretado linearmente como uma expressão da ativação do sistema NP, como observado no contexto do estresse da parede do ventrículo esquerdo (ve) associado à insuficiência cardíaca (IC) ou sobrecarga de volume. De fato, evidências anteriores de vários estudos sugeriram que os níveis plasmáticos de NP podem ser regulados tanto pela taxa de síntese/liberação cardíaca de NP quanto pela taxa de remoção dos peptídeos da circulação.4,5 como consequência, os níveis circulantes de NP em pacientes com insuficiência renal significativa devem ser interpretados à luz da gravidade da disfunção renal e espera-se um maior ponto de corte à medida que a doença renal crônica (DRC) avança.
o objetivo do presente trabalho é revisar o papel do sistema NP na resposta adaptativa à perda da função renal e abordar a utilidade clínica dos níveis circulantes de NP no manejo CV de pacientes com insuficiência renal grave.
sistema peptídico natriurético
os peptídeos natriuréticos desempenham um papel importante na manutenção da homeostase do sódio e do volume corporal e na modulação das respostas proliferativas e fibróticas.6,7 quatro membros da família NP foram descritos até agora, todos compartilhando uma estrutura comum de anel de 17 aminoácidos. O NP Atrial (ANP) é produzido nos átrios cardíacos e é secretado em resposta a um aumento da tensão da parede atrial.O peptídeo natriurético do tipo 8 B (BNP) é sintetizado como uma proteína precursora de aminoácidos (pro-BNP) e liberado dos ventrículos em resposta ao aumento do estresse da parede ventricular.9 na secreção, o hormônio pro-BNP é clivado em uma proporção equimolar de 1: 1 para um fragmento C-terminal de 32 aminoácidos (BNP) biologicamente ativo e um fragmento N-terminal de 76 aminoácidos (N-terminal pro-BNP-NT – Pro-BNP), que é biologicamente inativo. Comparado com o BNP, o NT-Pro-BNP tem a vantagem de ter uma meia-vida plasmática mais longa e menor variação biológica.10 Existem dois tipos de NP do tipo C (CNP): uma forma de 22 aminoácidos, mais potente e secretada no sistema nervoso central e no tecido endotelial em resposta ao estresse de cisalhamento; e uma forma de 52 aminoácidos.11 todos esses tipos de NP podem ser detectados no plasma humano. O tipo D NP (DNP) é encontrado no veneno da cobra mamba verde e o estímulo primário e a função principal ainda são desconhecidos em humanos.12
peptídeo natriurético do tipo B
o peptídeo natriurético do tipo B foi originalmente isolado em extratos do cérebro Suíno em 1988, mas foi rapidamente reconhecido como amplamente sintetizado e liberado dos ventrículos em resposta ao estresse da parede do VE.13 BNP exerce a maior parte de seus efeitos celulares através da ativação da guanilil ciclase transmembrana, receptor de peptídeo natriurético-a (NPR-a).14 outro receptor de peptídeo natriurético, o receptor de peptídeo natriurético-c (NPR-C), é desprovido de atividade da guanil ciclase e é responsável pela internalização e degradação do NP.15 No entanto, o NPR-C pode não se comportar exclusivamente como receptor de depuração, mas também pode ter funções fisiológicas ilícitas por meio da inibição do sistema de transdução de sinal de adenilil ciclase, interferindo nos mecanismos celulares envolvidos na regulação do crescimento celular.15
níveis circulantes aumentados de BNP podem ser observados em vários estados de doença e geralmente são interpretados como uma expressão da ativação do sistema NP. No entanto, a concentração plasmática de BNP é regulada simultaneamente pela taxa de síntese e liberação de NP e pela taxa de remoção dos peptídeos da circulação.16 a depuração do BNP envolve duas vias: degradação enzimática por endopeptidase neutra e endocitose mediada por receptores seguida de degradação lisossômica por meio do NPR-C.6 Apesar do fato de que a importância relativa desses dois mecanismos na remoção de NP da circulação ainda é controversa, foi previamente demonstrado em camundongos nocaute NPR-C que a ausência desse mecanismo de depuração está associada a meia-vida plasmática prolongada significativa de BNP exógeno.17 adicionalmente, a modulação da expressão do receptor de órgão alvo pode ser determinante para a biodisponibilidade local do NP e, por esse mecanismo, desempenhar um papel importante no controle regional da atividade do sistema NP. Portanto, as ações locais de NP podem ser limitadas tanto pelo aumento da expressão renal de NPR-C quanto pela regulação negativa de NPRA. De acordo com isso, várias linhas de evidência sugeriram que a resistência à NP relacionada a alterações na expressão renal da NPR-A pode explicar em parte a manutenção da expansão do volume (VE) em condições de formação de edema, nomeadamente na IC congestiva.18,19
em indivíduos normais NT-Pro-BNP é continuamente liberado do coração e pode ser medido no plasma, em concentrações equivalentes com BNP. No entanto, em pacientes com disfunção do VE, por mecanismos ainda não esclarecidos, a concentração de NT-Pro-BNP é sistematicamente maior que a do BNP. Com base nisso, alguns autores defendem que os níveis plasmáticos de NT-proBNP podem ser um melhor marcador de progressão da IC.20
BNP e adaptação à massa renal funcional lossuninefrectomia
a remoção de um único rim estimula imediatamente o crescimento e a função da massa renal remanescente. Esta resposta compensatória aguda é reconhecida durante os primeiros dias após a nefrectomia unilateral (Unx) e é caracterizada por um aumento na excreção eletrolítica, uma diminuição leve no débito cardíaco e um aumento transitório da PA.21 algumas semanas depois, observa-se um aumento dependente do tempo na PA sistólica e diastólica, juntamente com uma redução sustentada na resposta natriurética ao VE, sugerindo que o papel relativo dos sistemas natriuréticos no controle do equilíbrio de sódio pode diferir horas extras.22
o peptídeo natriurético Atrial foi previamente implicado como um possível mediador da resposta renal aguda à ablação renal contralateral. De fato, estudos anteriores documentaram uma resposta natriurética suprimida ao Unx em um modelo de rato de liberação diminuída de ANP obtida por apendicectomia atrial direita.23 a importância do sistema NP na regulação do equilíbrio de sódio em resposta à ablação renal unilateral também foi reforçada pela observação de uma resposta de excreção renal prejudicada de sódio após o bloqueio da ANP circulante por anticorpos monoclonais em um modelo animal de Unx.24 o papel do BNP, a modulação renal seletiva tanto do efetor (NPR-a) quanto do clearance (NPR-C) NPR e, mais importante, o curso Temporal dessas alterações após o Unx foram recentemente descritos em um modelo de rato de uninefrectomia.25 neste estudo, a regulação renal ascendente de NPR-A combinada com a regulação descendente de NPR-C sugeriu que o sistema renal de NP pode ser um importante mediador da regulação a longo prazo do equilíbrio de sal e água, Volume de líquido extracelular e PA após Unx, neutralizando parcialmente a atividade embotada documentada em outros sistemas natriuréticos neuro-humorais.26 Além disso, foi sugerido que as alterações locais na NPR-C expressão na medula renal de Unx ratos, resultando em uma diminuição da expressão deste receptor, poderia funcionar como um fator de contribuição para o crescimento compensatório observado após unilateral de ablação renal, apoiando um papel importante do NP em compensatórias resposta observada após Unx. No entanto, a função exata do sistema NP na regulação da resposta adaptativa à ablação unilateral da massa renal ainda precisa ser totalmente esclarecida.
doença renal crônica
na DRC, foi observado um aumento nos níveis circulantes de NP e implicado no aumento compensatório da taxa de filtração glomerular (TFG) e na diminuição da reabsorção de sódio, tanto em condições normais quanto em condições repletas de sal.27 embora a DRC esteja frequentemente associada a distúrbios na hemodinâmica CV, os mecanismos responsáveis pelo aumento dos níveis circulantes de NP nessa condição ainda precisam ser elucidados. De fato, uma elevação dos níveis circulantes de BNP foi descrita anteriormente em indivíduos com idade normal na ausência de disfunção cardíaca e isso foi atribuído a uma diminuição na depuração renal de NP.28,29 além disso, a insuficiência renal em si também demonstrou afetar os níveis plasmáticos de BNP, uma condição não significativamente alterada pela terapia de reposição renal, ou seja, diálise peritoneal (DP).30,31
não está completamente esclarecido se a elevação dos níveis plasmáticos de NP na DRC reflete uma ativação do sistema e efetivamente resulta na estimulação de órgãos-alvo. Esta é uma questão de considerável importância, uma vez que incrementos substanciais de NP plasmática em pacientes com DRC levam a uma resposta natriurética modesta quando comparada a controles normais ou a pacientes glomerulonefríticos com função renal bem preservada.32 além disso, os efeitos da NP na hemodinâmica glomerular foram sugeridos para ocorrer independentemente daqueles relacionados à diminuição da reabsorção de sódio nos túbulos renais,33 implicando um papel proeminente para a expressão do receptor de órgão alvo no controle da atividade do sistema.
evidências de que a modulação da expressão do receptor de órgão alvo pode ser determinante para a biodisponibilidade local de NP na DRC e, por esse mecanismo, desempenhar um papel importante no controle regional da atividade do sistema NP foi reforçada em um modelo experimental de rato de insuficiência renal induzida por nefrectomia (¾nx). Neste estudo, a elevação da PA e a resposta natriurética comprometida ao VE em ratos ¾nx foram associadas a um aumento precoce e dependente do tempo nos níveis circulantes de BNP, na ausência de disfunção cardíaca. Estas alterações foram acompanhadas por um início, seletiva e sustentada prejudicada expressão de NPR-a na medula renal, juntamente com uma upregulation da NPR-C no córtex renal, sugerindo uma modulação distinta de NPRs no restante do rim que pode definir um possível mecanismo para a NP da resistência em CKD.34 Isto poderia ajudar a explicar alguns dos resultados decepcionantes observada tanto com a norma NP infusão em renal proteção contra a toxina induzida por insuficiência renal e na preservação da função renal de pacientes com descompensada HF35,36 e limitar o uso clínico de NP no tratamento de cardio-disfunção renal.
utilidade Clínica do BNP e o NT-pro-BNP na doença renal crônica
Vários estudos em pacientes com IC, mostrou que o BNP secreção de miócitos do ventrículo aumenta em função do grau de disfunção e comprovado o uso desses peptídeos no diagnóstico, triagem, prognóstico e monitorização da terapêutica de pacientes com CV condições.37,38 de fato, as terapias que visam reduzir as manifestações clínicas da IC parecem atuar primariamente por meio de mecanismos que estão ligados a mudanças nos níveis de NP, permitindo ao clínico orientar a terapia e ajustar o tratamento para atingir um nível plasmático desses agentes abaixo de um valor crítico. Na insuficiência renal, no entanto, o papel do NP como biomarcadores hemodinâmicos não é direto.
níveis plasmáticos de NP e função renal
a função Renal afeta os níveis plasmáticos de BNP e NT-Pro-BNP. Os fatores responsáveis por níveis elevados de NP na DRC não são totalmente esclarecidos, mas a redução da depuração renal desses peptídeos pode não ser o principal mecanismo operacional.39 explicações alternativas incluem a possibilidade de diminuição da responsividade renal atribuída à redução da massa renal funcional, Redução da produção de segundo mensageiro e diminuição da remoção de NP pelo receptor de depuração no tecido renal.40 algumas evidências que apoiam alguns desses mecanismos já foram abordadas neste artigo. Apesar disso, o peso das evidências reunidas até o momento sugere que as elevações na NP observadas na disfunção renal grave podem estar relacionadas principalmente a uma resposta contra-reguladora direcionada do coração para o rim, apoiando o uso desses agentes como potenciais marcadores de remodelação do VE em pacientes com DRC.41
NP níveis circulantes e disfunção cardíaca na insuficiência renal
evidências Recentes sugerem que a circulação de BNP reflete fortemente a LV final diastólica da parede de estresse em pacientes com pressão sistólica e diastólica, a insuficiência cardíaca, uma correlação mantido, mesmo na presença de significativa insuficiência renal.42 De fato, estudos realizados com pacientes em hemodiálise (HD) e DP demonstraram que os níveis circulantes de BNP mantiveram um valor potencial significativo na detecção da hipertrofia do VE e na exclusão da disfunção sistólica nessa população.43,44 apesar disso, a função renal é sistematicamente identificada como um importante fator de confusão na interpretação de BNP elevado e NT-Pro-BNP e uma potencial limitação na utilidade atual da NP na população de DRC.45 de fato, um aumento dos níveis plasmáticos de BNP atingindo cerca de 200pg/ml foi relatado anteriormente em pacientes com depuração reduzida da creatinina na ausência de disfunção cardiaca30, enquanto valores de referência de NT-Pro-BNP de 1200pg/ml foram recomendados nesta população.39 consequentemente, à medida que o estágio de DRC avança, um ponto de corte mais alto desses NP está implícito. Os níveis plasmáticos de NT-Pro-BNP parecem ter uma relação mais forte com a TFG e serem mais influenciados pelo declínio normal da função renal relacionado à Idade do que os níveis circulantes de BNP.40 por esse motivo, alguns autores defendem que abaixo de uma TFG de 60ml/min/1,73m2 e em idosos, os níveis plasmáticos de NT-Pro-BNP devem ser usados com cuidado.
níveis plasmáticos de NP em doença renal em estágio final em diálise
o efeito da HD nos níveis plasmáticos de BNP e NT-Pro-BNP não é totalmente esclarecido e alguns resultados conflitantes foram relatados. Vários estudos documentam uma elevação previsível de BNP e NT-pro-BNP em pacientes com doença renal em estágio final antes da diálise e uma queda significativa nos níveis plasmáticos de BNP de cerca de 20-40% após uma sessão de HD.46 essa redução nos níveis de BNP e NT-pro-BNP após o tratamento dialítico pode ser explicada pelo aumento da depuração dialítica ou pelo aumento do controle de volume, resultando em diminuição do estresse na parede do VE e redução da secreção desses peptídeos do miocárdio ventricular.47 níveis elevados de BNP e NT-pro-BNP têm sido repetidamente documentados em pacientes com DP, mas, ao contrário do que é observado na HD, A DP não parece alterar significativamente os níveis plasmáticos desses peptídeos.48
níveis plasmáticos de NP e status de volume em diálise
dado que os níveis circulantes de BNP e NT-pro-BNP aumentam em resposta ao aumento do estresse da parede ventricular e diminuem após uma sessão de HD, é tentador supor que os níveis circulantes de BNP e NT-pro-BNP podem ser marcadores úteis de status de volume. Numerosos estudos avaliaram o papel potencial do BNP e do NT-Pro-BNP na avaliação da volemia e na determinação do peso seco de pacientes com HD, mas os resultados permanecem inconclusivos. De fato, enquanto alguns autores demonstraram uma relação entre a distribuição de fluidos corporais avaliada por bioimpedância e os níveis circulantes de BNP e NT-pro-BNP, 49, 50 outros não conseguiram estabelecer correlações significativas nesse nível.51 em última análise, a falta de uma associação consistente entre BNP e NT-pro-BNP e mudanças no volume de fluido durante a HD indica que BNP e NT-pro-BNP não são marcadores puros de status de volume nesses pacientes. Em vez disso, os níveis circulantes de NP em pacientes com DRC provavelmente refletem o aumento do estresse da parede resultante simultaneamente da hipertrofia do VE, disfunção sistólica e sobrecarga de volume.
a utilidade da NP no diagnóstico do Estado de volume em pacientes em DP ainda é amplamente debatida. Alguns estudos não mostraram uma associação positiva entre a avaliação clínica do volume e os níveis de BNP ou NT-Pro-BNP em pacientes com DP crônica, levando à conclusão de que a NP são ferramentas inadequadas de avaliação do volume nesse subgrupo de pacientes.52,53 de acordo com estudos anteriores realizados em pacientes com HD, níveis mais altos de BNP sérico e NT-pro-BNP também foram encontrados em pacientes com DP quando comparados a indivíduos normais, em forte correlação com hipertrofia do VE e fração de ejeção do VE.53,54 pelo contrário, outros autores demonstraram uma correlação positiva significativa entre o BNP níveis circulantes e sobrecarga de fluidos estáveis em pacientes com tp, particularmente durante os primeiros meses de tratamento, sugerindo que o BNP medições podem ser uma ferramenta útil em circunstâncias clínicas onde o estado do volume é difícil de definir.55
NP níveis plasmáticos em diferentes modalidades de diálise
Em pacientes com tp, significativamente inferior plasmática de BNP foram descritos, quando comparado com doentes de huntington, apoiando a hipótese de que a carga cardíaca em pacientes com tp pode ser menor do que a dos doentes de huntington.56,50 de fato, é recorrentemente atribuído à DP condições hemodinâmicas estáveis melhoradas, menor incidência de hipertensão sistêmica, maior débito urinário e menor taxa de ultrafiltração.57 apesar dos níveis mais baixos de BNP na DP, permanece inconclusivo se a DP está associada a melhor volume e controle da PA quando comparada à HD e o verdadeiro significado desse achado ainda precisa ser esclarecido. Diferenças nos níveis circulantes de BNP também foram relatadas quando consideramos as duas modalidades disponíveis de DP: DP automatizada (APD) e DP ambulatorial contínua (CAPD). Segundo alguns autores, o tratamento com DAP parece estar associado a maiores níveis plasmáticos de BNP; um achado presumido como resultado da retenção crônica de líquidos e aumento da hipertrofia do VE causada por menor ultrafiltração frequentemente observada em pacientes com DAP quando comparado aos pacientes com DAP.58
valor Prognóstico da NP níveis plasmáticos em pacientes em diálise
Em HD e pacientes com tp, cardíaca NP são confiáveis preditores de morte, independentemente do efeito da modalidade de diálise sobre o volume de líquidos de controle e a presença de outras clínica e marcadores bioquímicos reconhecidos como fatores de risco para todas as causas e mortalidade CV.59 no entanto, nem todos os membros da família NP têm o mesmo valor preditivo. De fato, alguns estudos comparando diretamente os níveis plasmáticos de BNP e NT-Pro-BNP sugerem que o NT-pro-BNP pode ser ligeiramente superior ao BNP na previsão de morte, um achado atribuído à meia-vida mais longa do NT-pro-BNP e ao melhor índice preciso desse peptídeo para hipertrofia do VE.60 por tudo isso, alguns autores sugerem que o BNP, e particularmente o NT-Pro-BNP, pode ter valor simultaneamente na orientação da estratificação de risco e no direcionamento de intervenções terapêuticas na população de DRC.61
NP em Transplante renal
o valor clínico da NP foi previamente abordado em receptores de transplante renal (RTR) em contextos clínicos selecionados. De fato, níveis elevados de NP demonstraram prever hipervolemia e disfunção alográfica em RTR estável, o que pode ser valioso na medição objetiva do Estado do volume extracelular nesses pacientes.62 além disso, a NP pode ser útil para a detecção de disfunção diastólica do VE na RTR, particularmente se a TFG for considerada um fator de confusão.63 os níveis plasmáticos de NP também têm uma relação positiva com a hipertrofia do VE na RTR hipertensiva e foram propostos neste cenário clínico para rastrear pacientes transplantados em risco de hipertrofia do VE.64 no transplante renal vivo, as informações sobre o valor clínico da NP são escassas e os estudos que avaliam a significância e utilidade dos níveis de NP em doadores vivos são praticamente inexistentes.
conceitos-chave
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BNP e NT-pro-BNP são biomarcadores cardíacos de morbidade e mortalidade cardiovascular em pacientes com função renal normal e têm valor diagnóstico, terapêutico e prognóstico em pacientes com insuficiência cardíaca.
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o papel da NP na homeostase do sódio após a ablação da massa renal parece ser significativamente influenciado pela modulação local do sistema renal NP e pode diferir de acordo com o grau de perda funcional da massa renal.
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a função Renal afeta os níveis plasmáticos de BNP e NT-Pro-BNP e pode limitar sua utilidade como biomarcadores hemodinâmicos na insuficiência renal.
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os níveis plasmáticos de NP têm sido correlacionados à estrutura e função do ventrículo esquerdo em pacientes em hemodiálise e diálise peritoneal, mas essa associação pode ser significativamente afetada por outros fatores que operam na deterioração grave da função renal.
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a utilidade do NP no diagnóstico do Estado de volume em pacientes em diálise ainda é amplamente debatida e depende parcialmente do grau de depuração do peptídeo pelas diferentes técnicas de diálise.
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Apesar disso, em pacientes em diálise cardíaca NP são confiáveis preditores de morte, independentemente da modalidade de diálise e do grau de volume de fluido de controle e podem ser de valor na identificação precoce de um subgrupo de pacientes com maior risco de mortalidade.
conflito de interesses
os autores declaram não haver conflito de interesses.
