FOSFATONINE
reabsorbția tubulară renală a fosfatului este reglementată de mai multe substanțe denumite colectiv fosfatonine (figura 3-1). Agenții fosfaturici au fost identificați în serul subiecților normali și la pacienții cu rahitism hipofosfatemic legat de X (XHR), care se datorează mutațiilor de pierdere a funcției în endopeptidaza 749-aa legată de membrană codificată de PHEX (gena de reglare a fosfatului cu omologii la endopeptidazele localizate pe cromozomul X). Acestea au fost, de asemenea, identificate la pacienții cu rahitism hipofos-fatemic autozomal-dominant (ADHR-OMIM 193100), datorită mutațiilor Activatoare în FGF23 și la pacienții cu osteomalacie indusă de tumori în care a fost identificată producția crescută de FGF23 și alți agenți fosfaturici.38,39
prin inhibarea transportului fosfatului în rinichi, fosfatoninele duc la hiperfosfaturie și hipofosfatemie. De asemenea, inhibă activitatea hidroxilazei 25-hidroxivitaminei D-1a, ducând la scăderea sintezei și, prin urmare, la concentrații serice necorespunzătoare sau scăzute de calcitriol și la absorbția intestinală afectată a fosfatului.40 printre cele mai bine caracterizate fosfatonine este FGF23, generat ca 251-aa cu o secvență de semnal 24-aa care este glicozilată post-translațional. Se exprimă în principal prin osteoblaste și osteocite și într-o măsură mai mică prin creier, tiroidă, PTG, timus, mușchi cardiac/scheletic, ficat și intestine. În osteoblaste, expresia FGF23 este îmbunătățită prin calcitriol care acționează prin VDR și modificat de un factor secretat derivat de condrocite încă de caracterizat.41,42
FGF23 induce irosirea fosfatului renal prin expresia de reglare în jos a SLC34A1, na+-HPO42-cotransporter exprimată în membrana apicală sau luminală a tubului renal proximal. De asemenea, reglează expresia unei na tubulare renale înrudite+-HPO42-cotransporter codificat de SLC34A3 și de 25− hidroxivitamină D-1A hidroxilază codificată de CYP27B1. FGF23 acționează prin legarea la izoforma C a receptorilor FGF tirozin kinazei (FGFR) 1, 2 și 3. Genele care codifică FGFRs constau din 19 exoni care pot fi îmbinați alternativ pentru a include sau a exclude exonul 8 sau exonul 9 (codificarea celui de-al treilea domeniu asemănător imunoglobulinei extracelulare a receptorului FGF, care ajută la specificarea ligandului legat de receptor). Când exonul 8 este inclus în transcrierea ARNm, se formează izoforma de la FGFR. Când exonul 9 este inclus în transcriere, se produce izoforma C. Deși este probabil ca FGF23 să se lege de mai multe izoforme FGFR c, s-a raportat că proteina multifuncțională klotho transformă FGFR1(IIIc) într-un receptor specific FGF23 în țesutul renal.38,43 glicozaminoglicanii foarte sulfați facilitează interacțiunea ligand-receptor.
FGF23 este măsurabil în serurile adulte normale cu o concentrație medie de 29 pg/mL care nu se corelează cu vârsta sau sexul. Concentrația sa este invers legată de cea a fosfatului, iar valorile cresc atunci când fosfatul alimentar crește și scade odată cu restricția fosfatului.38 valorile serice ale FGF23 sunt crescute la pacienții cu XHR, ADHR, osteomalacie indusă de tumori și displazie fibroasă asociată cu hipofosfatemie. La pacienții cu ADHR, mutațiile câștigului funcției (de exemplu, Arg179Trp) în FGF23 au ca rezultat rezistența la degradarea proteinei care este în mod normal scindată între Arg179 și Ser180. La subiecții cu osteomalacie indusă de tumori, producția de FGF23 este mult crescută.
concentrațiile serice de FGF23 sunt, de asemenea, crescute în modelul XHR al șoarecelui Hyp. FGF23 poate fi un substrat pentru activitatea enzimatică PHEX, dar nu este clar dacă este substratul endogen pentru această enzimă.40,44 la șoarecele Hyp, „knockout” bialelic al Fgf23 inversează hipofosfatemia și deficitul relativ de calcitriol—sugerând că FGF23 are o importanță patogenă fundamentală în XHR. În calcinoza tumorală familială (OMIM 211900), mutațiile de pierdere a funcției în FGF23 duc la degradarea intracelulară accelerată a FGF23 care previne secreția de proteine intacte-rezultând scăderea excreției renale a fosfatului, în hiperfosfatemie, în niveluri relativ crescute de calcitriol și în calcificarea ectopică difuză.38,45
tumorile asociate cu osteomalacia hipofosfatemică exprimă, de asemenea, FRP4 (proteină legată de frizzled-4), MEPE (matrice fosfoglicoproteină extracelulară) și FGF7—toate având proprietăți fosfaturice.38,46 FRP4 este o proteină glicozilată 346-aa secretată care împărtășește structura domeniului extracelular al receptorilor transmembranari frizzled. Liganzii naturali ai receptorilor frizzled sunt proteine Wnt, iar coreceptorii lor sunt suprafața celulară proteine legate de receptorul lipoproteinelor cu densitate scăzută (LRP-5/6). Acești complecși heterotrimerici stabilizează intracelulara-catenină și sistemele de transducție a semnalului însoțitor și sunt esențiali pentru formarea osoasă (vide infra).
Frp4 secretat servește ca un receptor „momeală” care concurează cu receptorul frizzled pentru legarea la Wnt, inhibând astfel funcția acestui receptor. FRP4 este exprimat în celule osoase și în cantități mari de tumori cu osteomalacie asociată. La adulții normali, concentrația serică medie a FRP4 este de 34 ng/mL. FRP4 inhibă reabsorbția fosfatului tubular renal dependent de sodiu prin inhibarea semnalizării Wnt, ducând la hipofosfatemie. De asemenea, reduce expresia genei care codifică 25-hidroxivitamina D3-1 inkt.hidroxilază.40 MEPE este exprimată în principal prin osteoblaste, osteocite și odontoblaste—precum și prin tumori asociate cu osteomalacia hipofosfatemică. Codifică o proteină 525-aa 58-kDa, un membru al familiei glicoproteinelor care interacționează cu ligandul care leagă integrina scurtă, care include și osteopontina. MEPE modulează funcția osteoblastelor și osteoclastelor și poate inhiba și susține mineralizarea osoasă.38 deși MEPE este capabil să inhibe reabsorbția fosfatului tubular renal dependent de sodiu, rolul său în metabolizarea fosfatului poate fi mai complex, deoarece eliminarea MEPE la șoareci duce la creșterea masei osoase fără a modifica valorile fosfatului seric sau calcitriolului.47 MEPE este asociat și poate servi drept substrat pentru PHEX pe suprafața osteoblastelor.44
