canalele de calciu de tip L

canalele de calciu cu tensiune sunt esențiale pentru cuplarea depolarizării membranei la afluxul de calciu în toate celulele excitabile. Calciul care curge în celule excitabile prin canale de calciu cu tensiune servește unei funcții duale, generând atât semnale electrice, cât și chimice. Evenimentele intracelulare controlate de calciu sunt diverse și multe. Celulele excitabile pot selecta dintr-un număr de subunități de canal Ca2+ cu tensiune funcțională distinctă, ale căror activități sunt reglate cu precizie pentru a susține sarcini specifice. Acestea includ cuplarea excitație-contracție în mușchi, cuplarea excitație-secreție în neuroni, celule de păr și celule endocrine și reglarea expresiei genelor.1-5 zece gene codifică subunitatea principală CaVa1 a complexului canalului de calciu cu tensiune la mamifere.6 comparații de secvențe între genele CaVa1 din mai multe genomi dezvăluie trei familii majore, CaV1a1, CaV2a 1 și CaV3a 1.6

chiar înainte de disponibilitatea toxinelor selective, mai mulți cercetători au demonstrat că mai multe clase funcționale distincte de canale de calciu cu tensiune sunt exprimate într-o varietate de tipuri de celule, inclusiv inima.8-11 această diviziune sa bazat pe prezența a două clase distincte de canale de calciu care diferă semnificativ în dependența lor de tensiune de activare. Conceptul de canale de calciu activate de joasă tensiune și activate de înaltă tensiune a fost stabilit și, deși simplu, acesta rămâne un mod util și informativ pentru a distinge între diferite clase de canale de calciu.

anumite caracteristici au apărut din studiile canalelor de calciu cu tensiune în inimă și neuroni care au stabilit un set de criterii standard pentru a defini prezența unui subtip specific de canal Ca2+. Canalele Ca2 + activate de joasă tensiune, de tip T, care conțin subunități CaV3a1 (A1G, A1H, A1I) se activează rapid, se dezactivează încet, prezintă inactivare pronunțată dependentă de tensiune și sunt insensibile la dihidropiridine și alte câteva toxine care inhibă canalele de calciu neuronale. În studiile asupra țesutului cardiac, canalele activate de înaltă tensiune au devenit sinonime cu canalele care conțin CaV1a1 de tip L (A1C, a1D) care se activează cu cinetică mai lentă, dar se dezactivează mai rapid decât tipul T. Acestea prezintă inactivare slabă dependentă de tensiune, dar inactivare puternică dependentă de calciu și sunt sensibile la dihidropiridine.6,12 în neuroni, canalele Ca2 + activate de înaltă tensiune sunt subdivizate în continuare în sensibile la dihidropiridină, tip L și insensibile la dihidropiridină, tip P/Q, N-și R care conțin subunități CaV2a1 (A1A, a1B, A1E).6,12,13

cu praguri de activare scăzute și inactivare pronunțată dependentă de tensiune, canalele Ca2+ de tip T sunt optimizate pentru a contribui la depolarizarea curenților în timpul fazei de depolarizare diastolică lentă care susține stimularea în nodul sinoatrial (SA).8,9,14,15 prezența genelor CaV3a1 în țesutul nodal sa al inimii susține această viziune.16 canale Ca2 + de tip L, pe de altă parte, până de curând au fost implicate în fazele ulterioare ale depolarizării diastolice, deoarece potențialul membranei se depolarizează dincolo de aproximativ -30 MV. Dependența lor de depolarizare mai puternică pentru activare este în concordanță cu opinia că canalele Ca2+ de tip L nu contribuie la inițierea potențialului de acțiune. Cu toate acestea, studiile recente ale șoarecilor Knockout CaV1.3, inclusiv cele ale Chiamvimonvat și ale colegilor raportați în această problemă a cercetării circulației, oferă dovezi convingătoare care susțin un rol pentru canalele Ca2+ de tip L în inițierea potențialului de acțiune în nodul SA.17,18 în ambele studii, șoarecii care nu au gena CaV1.3 de tip L, au prezentat disfuncții semnificative ale nodului SA, caracterizate prin bradicardie sinusală. Alți investigatori au raportat, de asemenea, pierderea completă a auzului, în concordanță cu expresia proeminentă a CaV1.3 centicl1 în celulele interioare ale cohleei.18,19

aceste constatări sunt în mod clar paradoxale pentru descrierile clasice ale canalelor Ca2+ de tip L ca activate de înaltă tensiune. Explicația este relativ simplă. CaV1. 3 canalele Ca2 + de tip L de tip L nu sunt activate de înaltă tensiune. Dovezile care susțin această concluzie sunt prezentate atât în studiile Striessnig, cât și în studiile Chiamvimonvat, prin compararea proprietăților curenților nativi la șoarecii knockout de tip sălbatic și CaV1.3 inkt1.17,18 alte studii care caracterizează proprietățile funcționale ale subunităților CaV1.3 inkts1 recent clonate izolate din neuroni și celule endocrine oferă suport suplimentar.18,20− 22

Striessnig și colegii săi au înregistrat din celulele de păr interioare ale cohleei CaV1.3 inkts1−/-șoareci și au arătat pierderea selectivă a unui curent de activare Ca2+ cu prag scăzut. Din aceasta au dedus prezența unui curent similar în celulele nodului SA pentru a explica anomaliile observate în pacemaking la aceiași șoareci.18 Chiamvimonvat și colegii săi testează acum această ipoteză direct prin înregistrarea de la nodul SA și de la celulele izolate de tip sălbatic și CaV1.3 inkts1-/− șoareci.17 după cum s-a raportat în acest număr al cercetării circulației, absența CaV1.3 ctc1 este asociată cu o rată redusă de ardere a nodului SA, viteza de depolarizare diastolică încetinind la tensiuni relativ hiperpolarizate (-40 și -45 mV) și pierderea curentului de calciu în celulele nodului SA izolat care se activează la potențialele membranei relativ hiperpolarizate.17 aceste noi studii oferă un sprijin puternic că CaV1.3 ablația de la inx1, disfuncția nodului SA și pierderea unui curent de activare Ca2+ cu prag scăzut în celulele nodului SA sunt strâns legate.

se activează la tensiuni hiperpolarizate toate canalele Ca2+ de tip L care conțin subunitatea CaV1.3 inkt1? Răspunsul este, probabil, da, pe baza analizelor funcționale recente ale canalelor recombinante CaV1. 3 inkt1.20-22 figura compară relațiile de tensiune ale curentului de vârf al canalelor de tip CaV1.3 inx1 l cu canalele de tip CaV1.2 inx1 l activate de înaltă tensiune și canalele de tip T activate de joasă tensiune CaV3.1 inx1. Diferența mare în dependența de tensiune a activării între cele două canale Ca2+ de tip L este la fel de izbitoare ca și similitudinea în pragurile de activare a canalelor de tip CaV1.3 de tip L și CaV3.1 de tip T de tip T.20,23 în timp ce proprietățile canalelor de calciu sunt influențate de mai mulți factori, inclusiv asocierea cu subunități auxiliare specifice,caracteristicile similare ale subunităților CaV1.3 XV1 clonate din diferite țesuturi,20-22 combinate cu două studii de ablație genetică la șoareci,17, 18 favorizează concluzia că activarea dependentă de joasă tensiune este o caracteristică intrinsecă a CaV1.3 canale de tip Ca2+ cu conținut de tip L, de tip L. În mod clar, există diferențe funcționale semnificative între genele Cav1a1 de tip L.

dacă canalele L care conțin CaV1.3 cu conținut de inox1 se activează la potențialele membranei hiperpolarizate, este destul de surprinzător faptul că această caracteristică nu a fost evidențiată în studiile anterioare ale canalelor clonate și exprimate heterolog. Deși alți factori influențează aproape sigur proprietățile canalului, concentrația cationului bivalent extracelular are efecte mari asupra dependenței de tensiune a activării ca urmare a screening-ului de încărcare și este un factor care diferă semnificativ între studii. Din motive necunoscute, atingerea unor niveluri ridicate de expresie de la clonele CaV1.3 CTX1 a fost până de curând problematică. Pentru a compensa densitățile scăzute de curent, s-au utilizat concentrații de calciu extracelular și bariu de până la 40 mmol/l.17,24 așa cum a sugerat Zhang și colab., 17 Acest lucru contribuie probabil la discrepanța dintre proprietățile canalelor recombinante CaV1.3 XV1 și intervalul de activare așteptat din analizele funcționale ale curenților nativi din celulele nodului SA. Utilizarea concentrațiilor ridicate de cationi bivalenți extracelulari în studiile anterioare ale canalelor clonate a ascuns probabil gama de activare neobișnuit de hiperpolarizată a canalelor Cav1.3 inkts1 L. Este de remarcat faptul că Cav1.3 relația curent-tensiune de tip L de tip L este deplasată spre tensiuni de 20 MV mai depolarizate și în intervalul unui canal de tip L activat de înaltă tensiune atunci când se utilizează 40 mmol/l bariu.20

vor fi necesare studii viitoare pentru a aborda importanța relativă a canalelor de Ca2+ de tip L care conțin CaV1.3 cu conținut de L2 + în stimularea inimii. Cu toate că ARNm CaV1.3-ulc1 este prezent în miocitele atriale,25 de studii recente sugerează că nivelurile sunt foarte scăzute în nodul SA, în special în comparație cu ARNm de tip T CaV3.1-ulc1.16 disponibilitatea unui inhibitor selectiv al CaV1.3 canale L care conțin un număr de x1 s-ar dovedi un instrument util pentru a determina contribuția relativă a acestui canal la funcția nodului SA. Blocantele clasice de canal Ca2+ de tip L nu sunt utile în acest sens. Studii recente ale canalelor recombinante de tip CaV1.3, de tip L, de tip L, sugerează o sensibilitate relativ scăzută la blocarea de către dihidropiridine, comparativ cu canalele de tip CaV1.2, de tip L, de tip L.20,21 va fi interesant să se stabilească dacă în nodul SA este exprimată o izoformă unică de îmbinare a CaV1.3 inkts1. Există dovezi pentru un anumit nivel de îmbinare specifică atrială a CaV1.3 ARN-ul inkt1 în linker–ul S3–S4 al domeniului IV al canalului.25 Îmbinarea la acest loc schimbă dependența de tensiune a activării cu < 10 mV și nu pare să influențeze legarea dihidropiridinei.20 în cele din urmă, având în vedere accentul pus pe asemănările dintre canalele CA1.3 de tip L și Ca2+ de tip T cav1 în ceea ce privește pragurile lor de activare, merită remarcate caracteristicile care disting aceste canale. În timp ce canalele Ca2+ de tip T suferă o inactivare proeminentă dependentă de tensiune, CaV1.3 canalele Ca2+ de tip L de tip L prezintă o inactivare slabă dependentă de tensiune, dar puternică dependentă de calciu. Mai mult, CaV1. 3 canalele Ca2 + de tip L de tip L se dezactivează rapid în comparație cu subtipurile de canal Ca2+ de tip T care domină în inimă.

opiniile exprimate în acest editorial nu sunt neapărat cele ale editorilor sau ale American Heart Association.

note de subsol