la pacienții cu miastenie gravis care sunt inițiați pe tratament cu eculizumab deoarece boala lor este refractară la tratamentele standard, siguranța unei perioade de eliminare prescurtate în tranziția de la imunoglobulină intravenoasă (IVIG) la eculizumab nu a fost determinată.
clinicienii au raportat o serie de 13 pacienți (șapte bărbați) cu miastenie gravis generalizată refractară la tratament care s-au prezentat la spitalul lor din octombrie 2017 până în mai 2018.
toți au prezentat simptome persistente și un scor compozit miastenia Gravis (MGCS) > 11. Au prezentat simptome persistente semnificative, în ciuda tratamentului continuu de întreținere cu IGIV, împreună cu tratamentul imunosupresor.
tratamentul înainte de trecerea la eculizumab la majoritatea pacienților:
- ≥3 imunosupresoare + IVIG ( n=8)
- ≥3 imunosupresoare + IVIG + plasmafereză (n=5)
la momentul tranziției, toți cei 13 pacienți primeau cel puțin un imunosupresor, adică.:
- micofenolat de mofetil (n=13)
- prednison (n = 8)
- metotrexat (n=8)
pacienții au avut vârste cuprinse între 30 și 78 de ani, cu o vârstă medie de 71 de ani. Unsprezece dintre cei 13 aveau peste 60 de ani, iar cele două rămase (femei) aveau 30 și 34 de ani.
opt dintre pacienți au fost diagnosticați cu miastenia gravis de la 2-7 ani anterior, iar restul de 5 au fost diagnosticați de la 9-17 ani anterior. Timpul Median de la diagnostic a fost de 6 ani.
clinicienii au utilizat o tranziție standardizată de la IVIG la eculizumab, cu o perioadă de spălare de 10-14 zile între ultima perfuzie cu IVIG și inițierea eculizumab.
conform monografiei produsului pentru eculizumab, toți pacienții aveau anticorpi pozitivi pentru receptorii acetilcolinei (AChR) și primiseră vaccinuri meningococice cu cel puțin 2 săptămâni înainte de începerea tratamentului, în conformitate cu Monografia produsului .
tratament și rezultat
fiecare pacient a continuat cu tratamentele imunosupresoare existente în perioada de tranziție și în perioada de evaluare de 6 săptămâni.
protocolul de administrare a Eculizumab a fost:
- săptămânile 0-4: 900 mg/săptămână
- Săptămâna 5: 1200 mg/săptămână
- Săptămâna 6+: 1200 mg/2 săptămâni
evaluarea clinică a fiecărui pacient înainte de inițierea tratamentului cu eculizumab a identificat un scor median al MGCS de 21 (interval 11-29). Evaluarea repetată după tratamentul cu eculizumab a arătat că toți pacienții au prezentat o îmbunătățire semnificativă, demonstrată printr-o scădere de 3 puncte în intervalul de 6 săptămâni de la începerea tratamentului cu eculizumab. (Figura)
la șase săptămâni după tranziție, scorul median al MGCS a fost de 12 (interval 6-18); modificarea mediană a fost de 8 (Interval 4-17).
doi pacienți au prezentat mialgie ușoară după începerea tratamentului cu eculizumab, dar nu au necesitat modificări ale dozei de eculizumab. Nu au fost raportate alte evenimente adverse.
discuție
autorii care au raportat această serie de cazuri1 de pacienți cu miastenie gravis generalizată refractară la tratamentul convențional au remarcat că aceasta este prima descriere a unui protocol standardizat utilizat pentru tranziția pacienților de la IVIG la eculizumab.
Eculizumab, un inhibitor al complementului terminal, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu miastenie gravis generalizată care sunt anticorpi anti-AChR pozitivi,2 pe baza studiilor randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo 3,4 care arată eficacitatea sa la pacienții refractari la terapiile imunosupresoare și/sau IVIG.
studiile clinice cu eculizumab au necesitat un interval minim de 4 săptămâni între ultima perfuzie cu IVIG și inițierea eculizumabului, probabil pentru a se asigura că nu a existat niciun efect încrucișat al IVIG, au scris autorii.
autorii cazurilor au remarcat faptul că la pacienții care obțin unele beneficii din tratamentul cu IGIV, o perioadă de eliminare de 4 săptămâni reprezintă o întrerupere a tratamentului care ar putea duce la o deteriorare clinică suplimentară. Astfel, protocolul lor de studiu încorporează o perioadă mai scurtă de spălare de 10-14 zile pentru pacienții de tranziție de la IVIG la inhibitorul complementului terminal eculizumab.
scopul lor a fost de a determina dacă eculizumab poate fi inițiat în siguranță înainte de eliminarea completă a IGIV, pentru a preveni agravarea tranzitorie în perioada de debut a efectelor eculizumab.
fundalul miasteniei gravis
miastenia gravis este o afecțiune autoimună mediată de autoanticorpi la componentele plăcii finale a mușchiului postsinaptic; anticorpii vizează receptorul acetilcolinei (AChR) în aproximativ 85% din cazuri.5 datorită specificității ridicate a anticorpilor AChR pentru miastenia gravis, prezența lor confirmă diagnosticul la pacienții cu slăbiciune musculară.6
tratamentul cu inhibitori de acetilcolinesterază în asociere cu imunosupresoare este eficient la toți pacienții cu miastenie gravis, cu excepția a aproximativ 10% -15%.7
Managementul miasteniei gravis refractare la tratament
opțiunile terapeutice pentru pacienții cu miastenie gravis refractară la tratament includ corticosteroizii, metotrexatul, micofenolatul de mofetil, azatioprina și imunoglobulina intravenoasă (IVIG).8-10
criteriile operaționale pentru miastenia gravis generalizată „refractară” includ eșecul terapiilor multiple, necesitatea utilizării regulate a IGIV sau a schimbului de plasmă pentru a gestiona simptomele bolii sau prezența reacțiilor adverse severe la tratamentele convenționale.11
IVIG a fost utilizat de mai mulți ani în tratamentul miasteniei gravis, cu dovezi bune care să susțină utilizarea sa pe termen scurt, au remarcat autorii, deși costul său considerabil (US$150 000-$200 000/an) poate fi o preocupare pentru pacienți.12-13
terapia de întreținere cu IGIV pe termen lung a fost studiată doar retrospectiv. Efectele Adverse, cum ar fi febra, greața și cefaleea, sunt de severitate moderată și auto-limitare. Cu toate acestea, au fost raportate efecte adverse rare, dar potențial grave ale IGIV, cum ar fi evenimente trombotice, disfuncție renală și anemie hemolitică.14
cercetările sugerează că sistemul complementar joacă un rol important în patogeneza miasteniei gravis,15 dar niciunul dintre tratamentele convenționale nu vizează în mod direct complementul.
trecerea de la IVIG la eculizumab
Eculizumab este un anticorp monoclonal murin umanizat care blochează formarea complexului complementului terminal prin legarea la C5 și prevenirea scindării sale enzimatice la C5a și C5b,explică autorii 16-17.
efectele semnificative ale eculizumabului (comparativ cu placebo) la pacienții cu miastenie gravis au fost observate încă din Săptămâna 1 și au continuat să se acumuleze până la aproximativ săptămâna 12 într-un studiu de fază III cu eculizumab.
utilizarea IGIV în miastenia gravis a demonstrat un efect benefic începând cu ziua 14 și persistând până în ziua 28,18, conform rezultatelor unui studiu randomizat, controlat cu placebo.
preocupările privind tratamentul concomitent cu eculizumab și IVIG menționate în monografia produsului includ faptul că poate scădea concentrațiile serice de eculizumab și că proteina suplimentară poate crește riscul de tromboză și disfuncție renală la pacienții cărora li se administrează IVIG.
în această serie utilizând un interval de 10-14 zile între tratamente, nu au existat probleme de eficacitate sau siguranță evidente clinic asociate cu suprapunerea efectelor farmacodinamice ale celor două tratamente. Doi pacienți au raportat reacții adverse ale mialgiei ușoare, în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al eculizumab.
de asemenea, au observat, intervalul mai scurt a fost asociat cu îmbunătățiri semnificative clinic (scăderea mgcs 3) la toți pacienții după 6 săptămâni. De fapt, 12 din cei 13 pacienți au avut o scădere de 6 la mgcs, o măsură clinică validată a miasteniei gravis.19
autorii recunosc că limitările evaluării lor includ proiectarea retrospectivă a seriei de cazuri și numărul mic de pacienți incluși, ceea ce restricționează generalizarea rezultatelor. De asemenea, având în vedere că nu există o definiție acceptată a bolii „refractare”, clinicienii au identificat pacienții care să primească eculizumab pe baza istoricului lor medical, a prezenței simptomelor semnificative și a MGC-urilor lor.
cu toate acestea, ei au observat că caracteristicile și istoricul tratamentului acestor pacienți le reflectă pe cele ale populației mai largi de miastenie gravis refractară la tratament și ale pacienților care ar putea fi tratați cu eculizumab în practica clinică.
lipsa unui grup de control limitează concluziile cu privire la eficacitatea eculizumab, au scris; cu toate acestea, scopul acestei serii de cazuri nu a fost de a examina eficacitatea sa în sine, ci de a determina caracterul adecvat al acestui protocol de tranziție, în special siguranța și tolerabilitatea perioadei de eliminare prescurtate.
autorii cazurilor au concluzionat recunoscând că protocolul de tranziție evaluat în seria lor nu este neapărat singurul protocol care ar putea fi utilizat la acești pacienți. Cu toate acestea, rezultatele indică faptul că acești pacienți pot fi trecuți la eculizumab la 10-14 zile după ultima perfuzie cu IVIG, fără probleme semnificative de siguranță și cu îmbunătățiri semnificative clinic ale rezultatelor.
1. Levine TD: siguranța unei perioade de tranziție prescurtate la trecerea de la imunoglobulină intravenoasă la eculizumab la pacienții cu miastenie gravis refractară la tratament: o serie de cazuri Am J Case Rep, 2019; 20: 965-970
2. Alexion Pharmaceuticals, Inc. Soliris (eculizumab) injecție; informații de prescriere
3. Howard JF Jr., și colab: Grupul de studiu MG: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază II, cu eculizumab la pacienții cu miastenie gravis generalizată refractară. Nervul Muscular, 2013; 48: 76-84
4. Howard JF Jr. și colab.: grupul de studiu RECAIN: siguranța și eficacitatea eculizumabului în miastenia gravis generalizată refractară la anticorpi anti-acetilcolină (RECAIN): un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric. Lancet Neurol 2017; 16(12): 976-986
5. Silvestri NJ, Wolfe GI: miastenia gravis refractară la tratament. J Clin Neuromusculul Dis, 2014; 15: 167–78
6. Gilhus NE, Verschuuren JJ: miastenia gravis: clasificarea subgrupului și strategiile terapeutice. Lancet Neurol, 2015; 14: 1023-36
7. Suh J și colab.: caracteristicile clinice ale pacienților refractari cu miastenie gravis. Yale J Biol Med, 2013; 86: 255-60
8. Alabdali M și colab.: imunoglobulină intravenoasă ca tratament pentru miastenia gravis: dovezi și rezultate actuale. Expert Rev Clin Immunol, 2014; 10: 1659-65
9. Gajdos P și colab.: imunoglobulină intravenoasă pentru miastenia gravis. Baza De Date Cochrane Syst Rev, 2012; 12: CD002277
10. Hellmann MA și colab.: terapia de întreținere IVIG în miastenia gravis nu afectează activitatea bolii. J Neurol Sci, 2014;338: 39-42
11. Mantegazza R, Antozzi C: când miastenia gravis este considerată refractară: indicatoare clinice și strategii de tratament. ADV Neurol Disord, 2018;11: 1756285617749134
12. Guptill JT și colab.: analiza costurilor miasteniei gravis dintr-o mare bază de date de asigurări din SUA. Nervul Muscular, 2011; 44: 907-11
13. Heatwole C și colab.: schimb de plasmă versus imunoglobulină intravenoasă pentru criza miasteniei gravis: Un studiu de comparare a costurilor spitalicești acute. J Clin Neuromuscul Dis, 2011; 13: 85-94
14. Guo Y și colab.: efectele Adverse ale terapiei cu imunoglobulină. Immunol Frontal, 2018; 9: 1299
15. Howard JFJ: miastenia gravis: rolul complementului la joncțiunea neuromusculară. Ann NY Acad Sci, 2018; 1412: 113-28
16. Davis J: Eculizumab. Am J Sănătate Syst Pharm, 2008; 65: 1609-15
17. Rother RP și colab.: descoperirea și dezvoltarea inhibitorului complementului eculizumab pentru tratamentul hemoglobinuriei nocturne paroxistice. Nat Biotehnol, 2007; 25: 1256–64
18. Zinman L și colab.: imunoglobulină IV la pacienții cu miastenie gravis: un studiu controlat randomizat. Neurologie, 2007; 68: 837-41
19. Burns TM și colab.: compozitul MG: o măsură de rezultat validă și fiabilă pentru miastenia gravis. Neurologie, 2010; 74: 1434-40
dezvăluiri
Levine este membru al birourilor de vorbitori ale Grifols, CSL Behring și Alexion. El are un interes financiar în Corinthian Reference Labs și cutanat Neurodiagnostic Labs și servește ca consultant pentru Noufactor.
sursa secundară
Am J raport de caz
referința sursei: Levine TD „siguranța unei perioade de tranziție prescurtate la trecerea de la imunoglobulină intravenoasă la Eculizumab la pacienții cu miastenie gravis refractară la tratament: o serie de cazuri” reprezentant de caz Am J, 2019; 20: 965-970.
