Centrul de patologie comună DoD ca resursă pentru cercetători

rezumat

Centrul de patologie comună al Departamentului Apărării (JPC) este cea mai mare colecție din lume de specimene de patologie umană, cuprinzând aproximativ 7,4 milioane de aderări. Biorepozitorul, care a început în timpul Războiului Civil ca o colecție de materiale obținute din proceduri medicale și chirurgicale efectuate de medicii Armatei, găzduiește exemplare și date asociate obținute în scopuri de diagnostic. De asemenea, deține mai multe colecții de exemplare de la personalul militar care a împărtășit o expunere comună, legată de serviciu sau o afecțiune medicală. Acest articol, care este extras și adaptat din raportul Institutului de Medicină din 2012 „utilizări viitoare ale Departamentului Apărării JPC Biorepository”, 1 rezumă informații despre depozit, utilizările sale anterioare și viitoarele probleme operaționale și provocări cu care se confruntă JPC pe măsură ce dezvoltă un concept de operațiuni care îi va permite să avanseze ca resursă pentru cercetători.

introducere

Centrul Comun de patologie (JPC) a fost creat în Legea de autorizare a apărării naționale din 2008 (PL 110-181, 722) pentru a servi drept „Centrul de referință pentru patologie pentru guvernul Federal.”Funcționează sub egida Departamentului Apărării (DoD) Uniformed Services University of the Health Sciences. Una dintre cele 4 atribuții pe care legislația le atribuie JPC este întreținerea, modernizarea și utilizarea fostului depozit de țesuturi al Institutului forțelor armate de patologie (AFIP) (celelalte 3 atribuții sunt (1) Servicii de consultare a patologiei diagnostice în medicină, stomatologie și științe veterinare; (2) educația patologică, pentru a include educația medicală absolventă, inclusiv programe de rezidență și burse și educație medicală continuă; și (3) cercetarea patologiei diagnostice ). A existat mult interes în utilizarea depozitului de țesuturi pentru cercetarea medicală și a fost considerată „o comoară națională și internațională de neînlocuit” de către Consiliul de sănătate al Apărării.2 Acest articol abordează istoria colecției, utilizările sale anterioare și problemele legate de valoarea sa viitoare de cercetare și disponibilitatea acesteia pentru studiu de către cercetători.

context: înființarea și istoria Institutului de patologie al Forțelor Armate și a Centrului Comun de patologie

colecția de biospecimene deținute în prezent de JPC și-a avut originile în Războiul Civil al SUA. Muzeul Medical al Armatei a fost fondat în 1862 de chirurgul general al Armatei general de brigadă William Hammond.3 I s-a dat sarcina de a colecta și cataloga toate exemplarele de anatomie morbidă care ar fi de interes în medicina militară. Muzeul a servit în primul rând ca o colecție de referință, dar a găzduit și publicul vizitator. Muzeul a fost împărțit în departamentul de patologie și laboratorul de instruire în 1910, începând transformarea sa dintr-un depozit într-o unitate de consultare, cercetare și educație.

la începutul anilor 1920, muzeul a creat primul dintre registrele din depozit în cooperare cu Academia de Oftalmologie și otolaringologie. Registrele au oferit un mijloc prin care societățile medicale reprezentând diverse specialități ar putea dona materiale, consolidând și diversificând astfel colecția Muzeului, păstrând în același timp exemplare valoroase pentru comunitatea medicală și creând legături între cercetătorii civili și personalul muzeului.4 mai multe alte registre au fost stabilite în anii următori, inclusiv cele pentru tumorile limfatice (1925), tumorile vezicii urinare (1927), patologia dentară și orală (1933) și dermatologie (1937). Introducerea registrelor și aderarea continuă a mii de exemplare patologice pe lună au dus la redenumirea Muzeului Institutul de Patologie al Armatei în 1946.4 exemplarele primite înainte de declarația de război a Statelor Unite împotriva Germaniei la 2 aprilie 1917 au fost repartizate la Muzeul Medical al armatei, deși cele accesate după acea dată au devenit cunoscute sub numele de depozit Central.5

al doilea război mondial a adus un alt aflux de exemplare în depozit și, împreună cu acestea, un nou mandat pentru a servi tuturor forțelor armate americane și Administrației Veteranilor (acum Departamentul Afacerilor Veteranilor) ca laborator central de patologie.4 ca recunoaștere a acestei extinderi a misiunii, institutul a fost redenumit AFIP în 1949. Numărul de noi aderări a continuat să crească până în anii 1950, ajungând la aproximativ 75.000 pe an.6 creșterea instituțională în perioada a inclus introducerea ramurilor la animalele de laborator; noi eforturi în domeniul aerospațial, aviației, medico-legale și patologiei geografice; și extinderi în consultările militare și civile și în programele educaționale și de cercetare. Peste 200 de studii de cercetare folosind materiale biorepozitive au fost efectuate numai în 1955-1960.4

progresele științifice și tehnologice în domenii precum analiza ADN, microscopia și procesarea digitală a imaginilor au stimulat activitatea AFIP în anii 1980 și 1990. Departamentul de științe criminalistice AFIP a devenit sistemul de examinare medicală a Forțelor Armate (AFMES) în 1988. Laboratorul de identificare a ADN-ului Forțelor Armate a fost absorbit în AFMES 3 ani mai târziu. Acest sistem centralizat a permis supravegherea deceselor în serviciu activ și a condus la cercetări privind îmbunătățirea echipamentului de protecție și a medicamentelor de urgență.

era a văzut, de asemenea, înființarea primului dintr-o serie de registre de război și cohortă care au fost create la Direcția Congresului sau la inițiativa Administrației Veteranilor sau a DoD.7 Acestea includ registre care se adresează personalului militar care a participat la războiul din Golful Persic, operațiunea Iraqi Freedom și operațiunea Enduring Freedom; foști prizonieri de război; cei care au primit un diagnostic de leishmanioză; și cei expuși la agentul portocaliu, uraniu sărăcit, agenți nervoși sau fragmente metalice încorporate.8 spre deosebire de aproape toate celelalte materiale din depozit, datele și specimenele din aceste registre au fost colectate în conformitate cu protocoalele de cercetare care au fost revizuite de un comitet de revizuire instituțională.7

pe măsură ce a intrat în secolul 21, depozitul AFIP a continuat să servească drept resursă majoră pentru comunitatea medicală, personalul său furnizând servicii de educație și diagnostic și îmbunătățind cunoștințele prin cercetare. Formarea în rezidență, bursele, cursurile scurte postuniversitare, educația continuă și prelegerile au fost oferite atât profesioniștilor medicali interni, cât și internaționali, în timp ce tehnologiile de ultimă generație au fost utilizate pentru a face progrese în patologie și alte științe.4 în special, o echipă de peste 50 de angajați ai depozitului a folosit analiza ADN și alte mijloace pentru a identifica rămășițele recuperate din 11 septembrie 2001, atacurile teroriste asupra Pentagonului și la Shanksville, Pennsylvania, locul accidentului—1 dintre cele mai cuprinzătoare investigații medico-legale din istoria SUA.4

Legea privind realinierea și închiderea bazei (BRAC) din 1990 (PL 101-510) a formalizat un mecanism de îmbunătățire a eficienței armatei prin închiderea și consolidarea operațiunilor. Recomandarea Comisiei BRAC din 2005 a solicitat desființarea AFIP—cu excepția Muzeului Național de sănătate și Medicină și a depozitului de țesuturi—și pentru relocarea AFMES și a registrului ADN.9 Ca răspuns, DoD a întreprins o reevaluare a administrării și a domeniului de aplicare al serviciilor sale de patologie.

dezinstituirea AFIP a ridicat îngrijorări în comunitățile clinice de diagnostic și patologie de cercetare care au fost centrate pe pierderea accesului gata la expertiza personalului.10 Legea de autorizare a apărării naționale din 2008 (PL 110-181, 722) a creat JPC pentru a absorbi colecțiile de depozite AFIP și pentru a continua serviciile de consultare, educație și cercetare.

misiunea de consultare civilă a AFIP a fost întreruptă în septembrie 2010, iar JPC și-a asumat responsabilitatea pentru acceptarea cazurilor de la sistemul militar de sănătate și alte entități guvernamentale federale la 1 aprilie 2011. JPC a devenit pe deplin operațional în septembrie 2011.

prezentare generală: depozitul Centrului Comun de patologie

începând cu 2011, depozitul de țesuturi JPC cuprindea aproximativ 7.4 milioane de aderări, ceea ce o face cea mai mare colecție de specimene patologice umane din lume. Aproximativ 3,2 milioane de aderări fac parte din depozitul Central (denumit și colecția Centrală), care este compus în principal din materiale biologice prezentate spre consultare de către militari, alte guverne și furnizori medicali civili din 1917. Restul de 4,2 milioane de cazuri accesate constau în materiale din instalațiile de tratare militară care au fost închise în cadrul procesului BRAC. Acestea diferă de colecția centrală prin faptul că includ gama completă de date și specimene colectate în cursul furnizării de îngrijiri medicale de rutină.

toate spus, depozitul include

• — 55 milioane de diapozitive de sticlă.

• — 31 milioane de blocuri de țesut încorporate în parafină.

• — 500,000 la 700.000 de probe de țesut umed.

• — 29 teste microarray tisulare, fiecare dintre care poate conține sute de exemplare.

• — imagini radiologice digitalizate.

• — specimene de patologie Veterinară.11

probele de țesut (blocuri de țesut impregnate cu parafină și țesut fixat cu formalină) cuprind majoritatea materialelor care sunt utilizabile pentru cercetarea științifică medicală și de bază. Acestea nu se limitează la boli rare și rare, ci reprezintă unele dintre cele mai mari colecții disponibile de specimene de țesut de boală din lume. Aderările includ nu numai procese neoplazice, ci și specimene non-neoplazice, cum ar fi bolile infecțioase și tropicale.

cu toate acestea, există mai multe probleme asociate colecției JPC care pot limita utilizarea acesteia în cercetare. Multe dintre acestea sunt caracteristice tuturor colecțiilor mai vechi de biomateriale și colecții care au fost asamblate în alte scopuri decât cercetarea.12,13

specimenele au fost colectate în condiții disparate și protocoale diferite, ale căror detalii sunt rareori înregistrate la JPC. Deși acum sunt întreținute în instalații de depozitare controlate de climă, acest lucru a fost cazul doar de la mijlocul anilor 1980, iar exemplarele mai vechi au fost probabil expuse la căldură și umiditate ridicate. Toți acești factori pot afecta analiza lor folosind anumite tehnologii. În plus, datele asociate aderărilor variază în funcție de specimen și ore suplimentare. Multe exemplare au informații clinice limitate și informații de urmărire foarte limitate sau deloc asociate cu acestea. Prin urmare, poate fi dificil să se efectueze sondaje mai mari și mai generale ale materialelor. Și, marea majoritate a specimenelor au fost obținute pentru îngrijire clinică și nu există un consimțământ specific înregistrat pentru utilizarea lor în cercetare. Aceste aspecte vor trebui abordate în lumina mediului juridic și de reglementare în schimbare care implică biospecimens ca parte a procesului de deschidere a depozitului JPC mai larg pentru accesul cercetătorilor.

Asterand, furnizor comercial de țesuturi umane și biofluide, a fost contractat de Uniformed Services University of the Health Sciences în septembrie 2007 pentru a evalua acuratețea și completitudinea bazelor sale de date și pentru a analiza starea specimenelor. Raportul lor conține detalii suplimentare privind calitatea materialelor din colecție și adecvarea acestora pentru scopuri viitoare de cercetare.6

utilizări anterioare ale BIOREPOSITORY joint PATHOLOGY CENTER

unul dintre motivele principale oferite pentru conservarea BIOREPOSITORY JPC este că specimenele din această colecție sunt esențiale în abordarea problemelor de sănătate publică.14 cea mai proeminentă instanță a acestui fapt implică utilizarea de specimene de țesut în depozit pentru a secventa virusul gripal din 1918, care a ucis peste 40 de milioane de oameni în întreaga lume. Această cercetare a avut o mare importanță prin faptul că poate oferi indicii pentru evitarea sau atenuarea viitoarelor pandemii de gripă. În 1995, o echipă de cercetare condusă de Jeffery Taubenberger, șeful diviziei de Patologie Moleculară a AFIP, a folosit tehnologia care ar putea extrage fragmente de ARN din țesutul fixat cu formalină, încorporat în parafină, pentru a secvența virusul gripal din 1918.15 cercetătorii au examinat peste 100 de cazuri de autopsie din pandemie care au fost stocate în BIOREPOZITORUL AFIP și au găsit 1 caz care a fost pozitiv pentru prezența ARN-ului gripal. Din acea probă, au secvențiat 4 segmente de gene, ceea ce a arătat că agentul patogen a fost un virus gripal H1N1 A. Se temea că nu va exista suficient material pentru a secventa întregul genom. Din fericire, un alt om de știință, Johan Hultin, a furnizat Institutului o probă pulmonară infectată de la o victimă a gripei din 1918 în misiunea Brevig, Alaska, pe care a exhumat-o.16 anchetatorii au comparat secvențele unui segment de genă din ambele probe cu secvența unei a treia probe de gripă din 1918, care a fost găsită în BIOREPOZITORUL AFIP după o a doua rundă de screening în 1997 și au descoperit că cele trei erau aproape identice. Cercetătorii au decis să secvențeze restul genomului folosind eșantionul care conținea cel mai mare material, cazul Alaska. În cele din urmă, probele de țesut din depozitul AFIP au fost esențiale în secvențierea a 4 din 11 segmente de gene din virusul gripal din 1918. În 2008, echipa lui Taubenberger și-a urmat studiul examinând 58 de cazuri din pandemia de gripă din 1918 în depozitul AFIP și „date epidemiologice, patologice și microbiologice din rapoartele publicate pentru 8.398 de examinări postmortem care au abordat această întrebare” pentru a determina că cauza principală a decesului din pandemie a fost pneumonia bacteriană secundară.17 datele se corelează, de asemenea, cu constatările din pandemiile de gripă din 1957 și 1968 și vor ajuta la planificarea viitoarelor pandemii.

specimenele din BIOREPOZITORUL AFIP au fost, de asemenea, importante pentru alte descoperiri de-a lungul istoriei sale. LTC al Armatei SUA Joseph Woodward a fost primul patolog la institut, care a fost numit apoi Muzeul Medical al Armatei. În 1862, a generat secțiuni de țesut din autopsii ale victimelor războiului Civil care sufereau de diaree cronică. Woodward a folosit aceste secțiuni pentru a revoluționa domeniul histologiei din Statele Unite prin stabilirea utilizării coloranților sintetici de anilină pentru a pata anumite părți ale țesutului—o practică care fusese dezvoltată independent cu 2 ani mai devreme în Germania, dar nu ajunsese încă în Statele Unite.18,19

aproximativ 100 de ani mai târziu, când cercetătorii au examinat cazurile biorepositorii ale copiilor care aveau sindromul Reye, au descoperit că sindromul a fost legat de utilizarea salicilatului (aspirinei) pentru a trata varicela și infecțiile respiratorii superioare.20 După această descoperire, Administrația pentru alimente și Medicamente a emis un avertisment cu privire la utilizarea aspirinei la copiii și sugarii care au avut gripă sau varicelă, iar avertismentul s-a corelat cu o scădere a apariției sindromului Reye.

cercetătorii AFIP au analizat și efectuat autopsii din 2003 până în 2005 asupra pușcașilor marini americani care au murit în Irak și Afganistan. Datele obținute au influențat protejarea și tratarea trupelor noastre. De exemplu, cercetătorii au stabilit că armura care protejează umărul, spatele, pieptul și partea laterală poate preveni cele mai multe leziuni fatale21, 22; acest lucru a dus la dezvoltarea unei armuri corporale mai eficiente pentru personalul militar de către DoD.23 de scanări ale corpului au arătat că acele și tuburile introduse în membrii serviciului care sufereau de plămân prăbușit erau prea mici pentru aproximativ jumătate din personalul militar. Această constatare a determinat DoD să treacă la tuburi mai groase pentru a trata plămânii prăbușiți.23,24 în cele din urmă, specimenele care au fost arhivate la AFIP au fost utilizate pentru a descrie boli rare, cum ar fi papilomatoza25 și hibernoma,26 astfel încât să poată fi diagnosticate mai ușor.

o istorie din 2011 a biorepozitivului4 include o serie de exemple suplimentare despre modul în care activele sale au fost utilizate pentru a promova sănătatea membrilor serviciilor armate și a publicului larg.

recomandările Institutului de medicină privind utilizarea depozitului de țesuturi JPC

deoarece tranziția de la AFIP la JPC avea loc în 2010, DoD a solicitat Institutului de Medicină (OIM) să convoace un comitet de experți pentru a oferi consultanță cu privire la mai multe aspecte legate de funcționarea biorepozitorului și gestionarea colecției sale. Întrebările puse în declarația sa de sarcină s-au concentrat asupra problemelor legate de utilizarea viitoare adecvată a specimenelor în consultare, educație și cercetare. Ca răspuns, OIM a convocat un comitet de experți, enumerat în mulțumiri, pentru a răspunde la aceste întrebări. A produs raportul din 2011 „utilizări viitoare ale Departamentului Apărării Centrul Comun de patologie Biorepository”1 din care sunt extrase sau adaptate părți substanțiale ale acestui articol.

raportul Comitetului OIM a concluzionat că permiterea accesului larg la materialele depozitului JPC promovează binele public prin avansarea cunoștințelor medicale și științifice. De asemenea, beneficiază DoD prin încurajarea dezvoltării de informații cu privire la factorii determinanți ai bolii și de sănătate bună în membrii serviciului și veterani. Cu toate acestea, a identificat provocări semnificative cu transformarea depozitului într-o resursă de materiale de cercetare biospecimens.

raportul a abordat două teme generale: considerente operaționale și peisajul etic, legal și de reglementare cu privire la utilizarea materialelor. O problemă generală, așa cum s-a menționat mai sus, este incertitudinea cu privire la utilitatea unora dintre biospecimenele colecției și a datelor asociate în scopuri de cercetare. Comitetul a oferit recomandări privind protocoalele pentru a ghida deciziile JPC cu privire la momentul în care să păstreze materialele potențial utile și când să elimine specimenele care nu au nici o utilizare clinică, nici o cercetare unică sau valoare educațională. Aceștia au oferit, de asemenea, sugestii privind cele mai bune practici, proceduri și garanții menite să faciliteze utilizarea pe scară largă a depozitului de țesuturi.

raportul a oferit, de asemenea, discuții ample și recomandări cu privire la setul complex de considerații care se referă la determinarea dacă și când probele colectate în scopuri clinice pot fi utilizate pentru cercetare. Acesta a oferit îndrumări JPC cu privire la dezvoltarea de politici și procese care nu numai că demonstrează transparență și respect pentru subiecții ale căror specimene le dețin, dar sunt suficient de flexibile pentru a se adapta la cerințele de reglementare și legale în schimbare și la evoluția standardelor etice în ceea ce privește confidențialitatea și securitatea informațiilor.

problema pragului cu care trebuie să se confrunte JPC în facilitarea utilizării depozitului este incertitudinea cu privire la utilitatea colecției sale de biospecimeni. Variațiile în manipularea preanalitică a specimenelor, în pregătirea și fixarea probelor, în manipularea și depozitarea postfixării și în documentația însoțitoare afectează foarte mult adecvarea acestora pentru anumite forme de analiză. Aceasta nu înseamnă că astfel de exemplare nu au valoare, dar indică faptul că operatorii unui astfel de depozit trebuie să fie circumspecți în așteptările și reprezentările lor. Progresele tehnologice vor schimba, fără îndoială, criteriile pentru a determina dacă anumite specimene sunt adecvate scopului în moduri care pot face mai puține sau mai multe dintre ele utile.

fiind una dintre singurele surse de specimene de țesut pentru boli rare și rare și fiind cea mai mare colecție de exemplare pe cohorte de boli din lume, JPC are nu numai o oportunitate unică de a răspunde la întrebări cheie cu privire la problemele de sănătate din populațiile militare și veterane, ci și oportunități de a sprijini comunitatea mai largă de cercetare medicală. Centrul recunoaște că utilizarea depozitului în cercetare necesită o abordare organizată care încurajează parteneriatele și abordează provocările semnificative prezentate în raportul OIM. JPC își dezvoltă conceptul de operațiuni folosind recomandările OIM și se așteaptă ca depozitul să fie gata de utilizare în cercetare până în anul fiscal 2016.

mulțumiri

părți substanțiale ale acestui articol sunt extrase sau adaptate din raportul Institutului de Medicină din 2012 utilizări viitoare ale Departamentului Apărării Centrul Comun de patologie Biorepository. Acest raport a fost redactat de Comitetul pentru revizuirea utilizării adecvate a depozitului de țesuturi al AFIP în urma transferului acestuia către Centrul Comun de patologie: James Childress (scaun), Alexander Capron, Carolyn Compton, Kelly Edwards, Bradley Malin, Guido Marcucci, Robert Reddick, Frederick Schoen, Michael Shelanski, Robert West, Ignacio Wistuba, și Susan Wolf.