discuție
mai multe grupuri au studiat relația dintre coeficientul de transfer de contrast și gradul tumorii în glioame prin utilizarea imagisticii MR(2, 10, 11, 31). Rezultatele acestor studii par contradictorii, iar revizuirea atentă demonstrează o variație largă în protocoalele de achiziție a imaginilor, tehnicile de analiză a imaginilor și abordările de analiză statistică. Este important să încercăm să clarificăm cauzele acestor discrepanțe, deoarece rolul potențial, dacă există, pentru măsurătorile coeficientului de transfer în practica clinică rămâne neclar.
în studiul actual, am utilizat un model farmacocinetic bazat pe primul pasaj al bolusului de contrast descris de Li și colab. (22, 33). Modelul se bazează pe modificările temporale ale concentrației de contrast calculate derivate din datele ponderate T1 și utilizează o descompunere a datelor măsurate pentru a identifica contribuțiile relative ale contrastului intravascular și extravascular în fiecare pixel. Etapa de descompunere-împreună cu reducerea numărului de variabile de montare utilizate în etapele de montare a curbei-face ca modelul să fie foarte reproductibil și stabil la variații largi ale raportului intensitate—zgomot semnal. Reproductibilitatea modelului este îmbunătățită în continuare prin scalarea vârfului funcției de intrare arterială observată pentru a oferi o corecție de prim ordin pentru variațiile intensității semnalului induse de artefactele fluxului local. Un dezavantaj semnificativ major este presupunerea inerentă că nu va apărea niciun flux de contrast din EES în plasmă în timpul primei treceri a bolusului de contrast. Acest lucru este neadevărat în țesuturile cu permeabilitate endotelială foarte mare (>0,2 minute−1), iar o subestimare a valorilor coeficientului de transfer are loc peste acest prag aproximativ (35). În studiul actual, valorile de această magnitudine nu au fost observate în niciun caz individual și, prin urmare, ne putem aștepta în mod rezonabil ca valorile măsurate ale coeficientului de transfer și CBV să fie reprezentative pentru valorile adevărate ale țesuturilor. Rezultatul analizei este potrivit hărți parametrice cantitative ale Ktrans și CBV.
am ales să examinăm toate țesuturile din componenta de creștere a tumorii pentru acest studiu și să examinăm atât valoarea mediană a variabilelor parametrice extrase din tumoare, cât și valorile percentilei 95. Utilizarea valorilor percentilei 95 recunoaște faptul că multe distribuții prezintă o înclinare semnificativă cu o coadă în partea dreaptă a distribuției (adică un exces de valori ridicate), ceea ce reprezintă probabil creșteri ale parametrilor măsurați într-o subpopulație mică de pixeli. Utilizarea valorii percentilei 95 ajută la identificarea distribuțiilor în care valoarea mediană nu este modificată semnificativ, dar prezența unui număr mic de pixeli cu valori crescute dă naștere unei oblici mari în distribuție (36).
în acest studiu, am demonstrat o corelație strânsă între măsurătorile CBV și Ktrans. Această corelație poate fi prezisă deoarece Ktrans este direct afectată nu numai de produsul suprafeței de permeabilitate endotelială, ci și de fluxul sanguin. Toate variabilele parametrice discriminate între tumorile de grad înalt și scăzut și analiza de regresie logistică au arătat că Ktrans (95%) și CBV au fost legate independent de grad. Diferențierea optimă între tumorile de grad înalt și scăzut a fost obținută prin utilizarea unei funcții discriminante, care a clasificat corect 94,9% din cazuri. Comparația valorilor pentru toate gradele tumorale a arătat că numai CBV și CBV(95%) au fost semnificativ diferite între clasele III și IV. analiza discriminantă a arătat din nou atât Ktrans (95%), cât și CBV ca predictori independenți semnificativi ai gradului, dar precizia clasificării a fost slabă.
o problemă potențială cu studiul actual este că toți pacienții cu tumori de grad înalt au fost fotografiați după începerea terapiei cu steroizi, care este destinată stabilizării endoteliului și, prin urmare, este de așteptat să reducă valorile măsurate ale Ktrans. În practică, acest lucru este imposibil de evitat și a fost, de asemenea, o potențială slăbiciune în alte studii, deoarece terapia cu steroizi este de obicei începută la diagnostic. Efectele terapiei cu steroizi, cu toate acestea, ar fi prezis pentru a reduce ktrans măsurate și de a reduce sau elimina puterea relației dintre Ktrans și gradul pe care le-am descris.
multe studii au demonstrat o relație între CBV și gradul tumorii prin utilizarea tehnicilor de contrast (T2*-ponderate) îmbunătățite de susceptibilitate și, în ciuda variațiilor metodologiei, aceste publicații sunt în mare parte de acord (3, 5, 7, 8, 12, 19, 20, 23, 31, 36, 37). Publicațiile anterioare care examinează relația dintre grad și coeficientul de transfer au descris constatări foarte variate. Primul astfel de studiu, publicat în 2000, a folosit o achiziție ponderată T1 cu rezoluție temporală scăzută (26 secunde) (11). Analizele datelor dinamice s-au bazat pe modificările intensității semnalului și nu s-a încercat corectarea valorilor T1 inițiale sau calcularea modificărilor concentrației de contrast în timpul studiului. Regiunile de interes studiate au inclus toate țesuturile de creștere din cadrul tumorii și au constatat diferențe semnificative de permeabilitate între toate perechile de grade și o corelație ridicată între grad și permeabilitate (r = 0,76). Acest studiu nu a arătat nicio diferență statistică a volumului sanguin fracționat între grade, deși a existat o corelație slabă (r=0,39). Există 2 probleme metodologice potențiale semnificative cu această tehnică de analiză (11). În primul rând, utilizarea variațiilor intensității semnalului, mai degrabă decât calcularea modificărilor concentrației de contrast și, în al doilea rând, utilizarea rezoluției temporale foarte scăzute. Relația dintre concentrația agentului de contrast și intensitatea semnalului pe imaginile ponderate T1 este neliniară (38). Acest lucru este deosebit de problematic în zonele cu concentrație foarte mare, unde intensitatea semnalului va fi semnificativ mai mică decât s-ar aștepta cu o relație liniară. Forma funcției de intrare arterială utilizată poate să fi fost defectuoasă, deoarece concentrațiile mari sunt de obicei observate în vasele mari, astfel încât utilizarea intensității semnalului se modifică pentru a oferi o funcție de intrare arterială este probabil să supraestimeze sistematic modificările de contrast care au loc în arborele vascular. În plus, agentul de contrast a fost administrat ca un bolus de scurtă durată cu o durată mai scurtă decât timpul de eșantionare al secvenței de achiziție. Acest lucru face imposibilă măsurarea exactă a valorii de contrast arterial de vârf și poate duce la variații considerabile ale funcțiilor de intrare arterială măsurate (39). Combinația acestor efecte poate fi prezisă pentru a produce o variabilitate considerabilă, care ar afecta grav estimările CBV într-o manieră imprevizibilă, dependentă de relația temporală dintre vârful de primă trecere al concentrației de contrast și intervalul de eșantionare. Aceasta reprezintă o sursă de erori mari de măsurare aleatoare în estimările CBV și ar putea explica lipsa de corelație între CBV și gradul tumorii. Erorile așteptate în estimările coeficientului de transfer din acest motiv ar fi mult mai mici, astfel încât s-ar aștepta ca orice relație de bază cu gradul să fie detectată. Eșecul studiului de a demonstra relațiile dintre CBV și gradul tumorii contrazice un corp mare de lucrări anterioare bazate în principal pe tehnici bazate pe susceptibilitate care au demonstrat în mod repetat că există o astfel de relație. Este posibil ca orice contribuție reală din partea CBV să fi fost luată în considerare în estimarea coeficientului de transfer datorită achiziției de date cu rezoluție temporală scăzută.
al doilea grup care a abordat în mod specific relația dintre permeabilitatea endotelială și grad a utilizat o achiziție ponderată T1 cu rezoluție temporală ridicată (1 secundă) și a analizat datele prin aplicarea unui model farmacocinetic multicompartiment la datele calculate ale concentrației agentului de contrast (2, 40). Analiza a inclus tot țesutul tumoral, inclusiv componentele care nu se îmbunătățesc, și a produs imagini parametrice ale variabilelor. Analiza s-a bazat pe distribuția histogramei în pixeli individuali în cadrul tumorii și nu au fost prezentate valorile măsurate specifice ale parametrilor individuali; cu toate acestea, autorii au declarat că există o relație discriminativă puternică între estimările CBV și grad care ar putea fi utilizate pentru clasificarea tumorilor individuale prin utilizarea pragurilor arbitrare. În acest studiu pe 24 de glioame, definirea oricărei tumori cu >5% din voxeli cu valori >5% CBV ca grad III și orice tumoare cu >7% din voxeli cu valori > 8% CBV ca grad IV a dus la clasificarea corectă a 83% din cazuri. Cu toate acestea, nu a existat nicio relație între parametrii legați de permeabilitate și grad. Acest lucru se poate datora faptului că modelul aplicat datelor a fost nestandard și că forma funcției de intrare arterială utilizată a fost defectuoasă, fără dovezi ale unui vârf de primă trecere.
în 2002, Provenzale et al (10) au studiat 22 de pacienți cu gliom utilizând o secvență de ecou spin-imagistică dinamică ponderată T2 cu o rezoluție temporală de 1,5 secunde. Datele au fost analizate folosind un model descris anterior de Weisskoff (25) pentru a produce hărți parametrice ale coeficientului de transfer. Datele au fost analizate prin eșantionarea tumorii cu mai multe regiuni de interes pentru a găsi o valoare medie și cea mai mare valoare a coeficientului de transfer măsurabil. Acești autori au demonstrat diferențe semnificative în coeficientul de transfer între tumorile de grad scăzut și înalt, cea mai mare diferență fiind observată în valorile maxime (P=.018). Aceasta a oferit o valoare predictivă pozitivă de 90% și o valoare predictivă negativă de 75% pentru o valoare a coeficientului de transfer de 0,03. Autorii nu au măsurat și nici nu au comentat efectele volumului sanguin. Din păcate, precizia descompunerii contribuțiilor agentului de contrast intra – și extravascular din setul de date dinamice ponderate T2*sunt legate de rata de extracție a agentului de contrast în țesutul tumoral. În prezența fracțiilor mari de extracție, autorii originali se așteaptă ca modelul să fie mai puțin adecvat (25). Prezența contribuțiilor semnificative T1 la intensitatea semnalului reprezintă cel mai rău scenariu în care părți ale tumorii cu paturi capilare foarte permeabile prezintă o îmbunătățire semnificativă legată de T1 în timpul primului pasaj al bolusului de contrast (41). Weisskoff și colab au sugerat că, în astfel de cazuri, utilizarea tehnicilor pentru a minimiza îmbunătățirea legată de T1 ar fi necesară pentru a corecta mai agresiv scurgerea agentului de contrast (25). De fapt, descrierea originală a tehnicii a folosit tehnici de pre-îmbunătățire pentru a reduce efectele legate de T1, iar autorii au sugerat că ar putea fi necesară o pre-îmbunătățire a dozei mai mari în cazul în care fracția de extracție a contrastului a fost ridicată. În studiul realizat de Provenzale și colab. , nu a fost utilizată nicio pre-îmbunătățire, astfel încât efectele T1 să fie așteptate și vor fi proporțional mai mari în tumorile de grad superior, unde scurgerea este probabil să fie mai mare (41). Acest lucru ar avea ca efect reducerea valorilor aparente ale CBV în timp ce creșterea măsurilor de Ktrans în grad înalt, creșterea, tumori.
cel mai recent studiu pentru a examina relația dintre parametrii microvasculari și gradul tumorii în glioame a fost publicat în 2004 (31). Acest studiu amplu pe 73 de pacienți cu glioame primare a utilizat o secvență de achiziție ponderată T2*cu rezoluție temporală ridicată (1 secundă). Estimările CBV au fost calculate utilizând tehnici standard pentru imaginile ponderate T2*, care s-au dovedit anterior că produc corelații puternice între CBV și grad. Estimările coeficientului de transfer (Ktrans) au fost produse utilizând un model standard cu 2 compartimente aplicat acelorași date. Măsurătorile au fost extrase din imagini parametrice utilizând mai multe regiuni de interes orientate către zone de îmbunătățire semnificativă și a fost selectată cea mai mare dintre cele 4 măsurători. Autorii au demonstrat diferențe semnificative în CBV între toate perechile de grade, dar diferențele dintre Ktrans s-au găsit doar între clasele II și III și clasele II și IV. a existat o corelație semnificativă între CBV și grad (r=0,817) și o relație mult mai slabă între Ktrans și grad (r = 0,266). Regresia logistică pentru a identifica predictorii tumorilor de grad înalt versus scăzut a arătat că numai CBV este semnificativ predictivă. Încă o dată, există potențiale probleme metodologice asociate cu abordarea adoptată în acest studiu. Utilizarea imagisticii ponderate T2 * ridică din nou problema efectelor ponderate T1 concurente în îmbunătățirea țesutului, așa cum s-a discutat mai sus (41). Încă o dată, nu s-a încercat reducerea acestor efecte prin pre-îmbunătățire sau prin utilizarea secvențelor insensibile la T1. În al doilea rând, creșterea concentrației de contrast aparent după trecerea bolusului este atribuită în întregime scurgerii agentului de contrast și nu ia în considerare posibilitatea contrastului intravascular rezidual. În practică, autorii recunosc că fluxul sanguin poate fi extrem de variabil și eterogen în orice regiune dată a unei tumori și că Ktrans poate fi subestimat dacă este prezent un flux extrem de lent, cum ar fi cel observat în zonele cu presiune scăzută de perfuzie sau vase sinuoase. Am examinat anterior relația dintre gradul tumorii și faza de recirculare timpurie a contrastului pe imaginile ponderate T2*utilizând o măsurare a integralei concentrației de contrast în faza de recirculare timpurie la volumul sanguin regional (36, 41). Acest parametru relativ de recirculare arată o relație clară cu gradul tumorii în glioame cu o asimetrie crescută a distribuției la grad superior și am atribuit această relație retenției contrastului în vasele sinuoase slab perfuzate, care sunt de obicei observate în tumorile de grad înalt. Acest lucru ridică posibilitatea ca unele dintre schimbările timpurii ale fazei de recirculare la achizițiile ponderate T2 * să reflecte nu numai permeabilitatea, ci și să păstreze contrastul intravascular.
deși este clar că tehnicile imagistice DCE-MR oferă o promisiune considerabilă în practica clinică, există probleme considerabile asociate cu implementarea și interpretarea lor. Estimarea CBV din imaginile ponderate T2 * reprezintă un exemplu de tehnică relativ robustă pentru protocolul de achiziție a imaginilor și tehnica de analiză, cu un corp mare de lucrări publicate care arată, în general, un acord bun. Strategiile de analiză mai complexe implică în mod inevitabil o serie de ipoteze referitoare la cauza modificărilor observate ale intensității semnalului și mecanismele fiziologice care stau la baza care controlează distribuția contrastului și formarea intensității semnalului. Studiile descrise aici arată rezultate destul de disparate, aproape fără îndoială, ca urmare a variațiilor metodologiei. Se pare că nu există nicio îndoială că există o relație puternică între CBV și gradul tumorii în glioame, deoarece există un corp mare publicat de lucrări derivate atât din datele ponderate T2*, cât și T1 (5-8, 19, 42-44). Aceste studii utilizează măsurarea directă a CBV prin integrarea curbei de timp a concentrației de contrast și aceeași metodă a fost utilizată cu rezultate similare în studiul legii și colab descris mai sus (31). Studiul actual și activitatea lui Ludeman și colab (2, 40) au folosit modelarea farmacocinetică a datelor ponderate în T1 și au putut, de asemenea, să demonstreze această relație. Relația dintre ktrans și grade rămâne mai puțin clară. Studiile lui Ludemann și colab (2, 40) nu au reușit să demonstreze nicio relație între Ktrans și grade, iar studiul legii și colab (31) au arătat doar o relație slabă; cu toate acestea, atât studiul actual, cât și studiul descris Provenzale și colab (10) au identificat Ktrans ca un discriminator semnificativ între glioamele de grad înalt și scăzut. Fiecare dintre tehnicile de imagistică și analiză utilizate în aceste studii anterioare este asociată cu dezavantaje potențiale specifice. Acest lucru este valabil și pentru tehnica pe care am folosit-o, despre care se știe că subestimează Ktrans unde fracția de extracție a contrastului este ridicată. Cu toate acestea, metoda a fost testată extensiv atât prin stabilirea coeficienților de reproductibilitate, cât și prin modelarea Monte Carlo pentru a identifica amploarea erorilor induse de utilizarea datelor de intensitate scăzută a semnalului la zgomot și de ipotezele din modelarea în sine (22, 33, 35). Studiile sugerează că, în intervalul măsurat de Ktrans identificat în studiul actual, se poate aștepta ca modelul să fie precis și reproductibil. Tehnica oferă, de asemenea, avantaje semnificative, deoarece achiziția de date poate fi efectuată în mai puțin de un minut și poate fi utilizată împreună cu o tehnică de reținere a respirației (45).
în concluzie, am demonstrat relații puternice între CBV și Ktrans și gradul histologic în glioame. Fie măsurarea, fie o combinație a celor 2, arată o bună putere discriminativă în a distinge între tumorile de grad scăzut și înalt, cu sensibilitate și specificitate diagnostică >90%. Identificarea tumorilor de gradul III și IV este relativ slabă, cu sensibilitate diagnostică de numai 68% și specificitate de 62%. De asemenea, am clarificat cauzele discrepanțelor aparente dintre studiile anterioare printr-o revizuire atentă a abordărilor lor experimentale. Acest studiu indică faptul că Ktrans oferă informații importante și independente privind biologia tumorii și structura microvasculară care susține dezvoltarea și utilizarea continuă a acestor protocoale de analiză mai complexe.
