Cum planta kava produce moleculele sale de calmare a durerii și anti-anxietate

Kava (Piper methysticum) este o plantă originară din insulele polineziene pe care oamenii de acolo au folosit-o într-o băutură calmantă cu același nume în ritualuri religioase și culturale de mii de ani. Tradiția de a cultiva kava și de a o bea în timpul adunărilor importante este o piatră de temelie culturală împărtășită în mare parte din Polinezia, deși obiceiurile specifice—și tulpinile kava—variază de la insulă la insulă. În ultimele decenii, kava a câștigat interes în afara insulelor pentru proprietățile sale de calmare a durerii și anti-anxietate ca o alternativă potențial atractivă la medicamente precum opioidele și benzodiazepinele, deoarece kavalactonele, moleculele de interes medicinal în kava, folosesc mecanisme ușor diferite pentru a afecta sistemul nervos central și par a fi non-dependente. Barele Kava au apărut în jurul Statelor Unite, suplimentele kava și ceaiurile căptușesc rafturile magazinelor precum Walmart, iar figurile sportive care au nevoie de ameliorarea durerii în condiții de siguranță își aduc beneficiile.

această utilizare în creștere sugerează că ar exista o piață considerabilă pentru terapiile medicale pe bază de kavalactonă, dar există obstacole în calea dezvoltării: pentru unul, kava este greu de cultivat, mai ales în afara tropicelor. Kava durează ani pentru a ajunge la maturitate și, ca specie domesticită care nu mai produce semințe, poate fi propagată doar folosind butași. Acest lucru poate face dificil pentru cercetători să obțină o cantitate suficient de mare de kavalactone pentru investigații sau studii clinice.

acum, cercetarea de la Whitehead Institute membru și mit profesor asociat de biologie Jing-Ke Weng și postdoc Tom Pluskal, publicat online în nature plants 22 iulie, descrie o modalitate de a rezolva această problemă, precum și de a crea variante de kavalactonă care nu se găsesc în natură, care pot fi mai eficiente sau mai sigure ca terapeutice.

„combinăm cunoștințele istorice despre proprietățile medicinale ale acestei plante, stabilite prin secole de utilizare tradițională, cu instrumente moderne de cercetare pentru a dezvolta potențial noi medicamente”, spune Pluskal.

laboratorul lui Weng a arătat că, dacă cercetătorii își dau seama de genele din spatele unei molecule naturale dorite—în acest caz, kavalactone—pot clona acele gene, le pot introduce în specii precum drojdia sau bacteriile care cresc rapid și sunt mai ușor de întreținut într-o varietate de medii decât o plantă tropicală temperamentală și apoi pot obține aceste bio-fabrici microbiene pentru a produce în masă molecula. Pentru a realiza acest lucru, mai întâi Weng și Pluskal au trebuit să rezolve un puzzle complicat: cum produce kava kavalactone? Nu există o genă kavalactonă directă; metaboliții complexi precum kavalactonele sunt creați printr-o serie de pași folosind molecule intermediare. Celulele pot combina acești intermediari, pot tăia părți din ele și pot adăuga biți pe ele pentru a crea molecula finală—cea mai mare parte fiind realizată cu ajutorul enzimelor, catalizatorilor de reacție chimică a celulelor. Deci, pentru a recrea producția de kavalactonă, cercetătorii au trebuit să identifice calea completă pe care plantele o folosesc pentru a o sintetiza, inclusiv genele pentru toate enzimele implicate.

cercetătorii nu au putut folosi secvențierea genetică sau instrumente comune de editare a genelor pentru a identifica enzimele, deoarece genomul kava este imens; are 130 de cromozomi comparativ cu cei 46 de oameni. În schimb, au apelat la alte metode, inclusiv secvențierea ARN-ului plantei pentru a studia genele exprimate, pentru a identifica calea biosintetică pentru kavalactone.

„este ca și cum ai avea o mulțime de piese Lego împrăștiate pe podea”, spune Weng, „și trebuie să le găsești pe cele care se potrivesc împreună pentru a construi un anumit obiect.”

Weng și Pluskal au avut un bun punct de plecare: au recunoscut că kavalactonele aveau o coloană vertebrală structurală similară cu chalconii, metaboliți împărțiți de toate plantele terestre. Ei au emis ipoteza că una dintre enzimele implicate în producerea de kavalactone trebuie să fie legată de cea implicată în producerea de chalcone, chalcone sintază (CHS). Ei au căutat gene care codifică enzime similare și au găsit două sintaze care au evoluat dintr-o genă CHS mai veche. Aceste sintaze, pe care le numesc PmSPS1 și PmSPS2, ajută la modelarea schelei de bază a moleculelor de kavalactone.

apoi, cu unele încercări și erori, Pluskal a găsit genele care codifică un număr de enzime de croitorie care modifică și adaugă la coloana vertebrală a moleculelor pentru a crea o varietate de kavalactone specifice. Pentru a testa dacă a identificat enzimele potrivite, Pluskal a clonat genele relevante și a confirmat că enzimele pe care le codifică au produs moleculele așteptate. Echipa a identificat, de asemenea, enzime cheie în calea biosintetică a flavokavainelor, molecule din kava care sunt legate structural de kavalactone și s-a demonstrat în studii că au proprietăți anti-cancer.

odată ce cercetătorii au avut genele lor de kavalactonă, le-au introdus în bacterii și drojdie pentru a începe să producă moleculele. Această dovadă a conceptului pentru modelul lor de bio-fabrică microbiană a demonstrat că utilizarea microbilor ar putea oferi un vehicul de producție mai eficient și mai scalabil pentru kavalactone. Modelul ar putea permite, de asemenea, producerea de molecule noi proiectate prin combinarea genelor kava cu alte gene, astfel încât microbii să producă kavalactone modificate. Acest lucru ar putea permite cercetătorilor să optimizeze moleculele pentru eficiență și siguranță ca terapie.

„există o nevoie urgentă de terapii pentru tratarea tulburărilor mintale și pentru opțiuni mai sigure de ameliorare a durerii”, spune Weng. „Modelul nostru elimină mai multe dintre blocajele în dezvoltarea medicamentelor din plante prin creșterea accesului la moleculele medicinale naturale și permițând crearea de molecule noi în natură.”

Kava este doar una dintre numeroasele plante din întreaga lume care conțin molecule unice care ar putea avea o mare valoare medicinală. Weng și Pluskal speră că modelul lor—combinând utilizarea descoperirii de medicamente din plante utilizate în medicina tradițională, genomică, biologie sintetică și producția de masă microbiană—va fi folosit pentru a valorifica mai bine marea diversitate a chimiei plantelor din întreaga lume pentru a ajuta pacienții care au nevoie.