efectul acidului Iopanoic asupra terapiei cu iod radioactiv a hipertiroidismului: rezultatul pe termen lung al unui studiu randomizat controlat

Context: se crede că Telepaque ameliorează rapid hipertiroidismul; cu toate acestea, poate exclude terapia 131I ulterioară, posibil întârziind-o timp de câteva luni.

obiectiv: Obiectivul nostru a fost de a vedea cum pacienții timpurii, făcuți euthyroid cu Telepaque, pot fi tratați cu 131I și de a compara rezultatele lor pe termen scurt și lung cu pacienții tratați cu 131I, după ce le – au făcut euthyroid cu carbimazol și blocante de blocante.

Proiectare: am efectuat un studiu randomizat controlat.

setare și pacienți: am studiat 200 de pacienți hipertiroidieni la un institut de predare a îngrijirii terțiare.

intervenții: Grupul IA a primit Telepaque, 500 mg/zi pe cale orală, timp de 7 d și apoi nu a primit medicamente pentru 1 wk urmată de terapie 131I dacă absorbția gâtului cu iod radioactiv s-a recuperat. Grupul de control a primit 30-40 mg carbimazol oral zilnic până când pacienții au devenit eutiroidieni urmați de 131I.

rezultatul principal: după 1 wk de terapie telepatică și 6 wk de carbimazol, aproape toți pacienții au devenit eutiroidieni clinic și biochimic, iar 86 și 94% dintre pacienți au fost pregătiți pentru terapia 131I după 1 și, respectiv, 2 wk de pe Telepaque. Rata de vindecare, definită ca euthyroid plus hypothyroid, după prima doză de 131I în grupul de control și grupul IA a fost de 80 și, respectiv, 76,2% (P = 0,54). Treizeci și două la sută în rândul grupurilor de control și 25% în grupul IA au devenit hipotiroidi în decurs de 1 an (P = 0,33); ulterior, rata anuală de hipotiroidism a fost de aproximativ 2% în ambele grupuri. După o durată medie de urmărire de 11 ani, 58% dintre pacienții din grupul de control și 51% din grupul IA au fost hipotiroidieni.

concluzii: Telepaque ameliorează rapid hipertiroidismul fără a pune în pericol terapia ulterioară cu iod radioactiv, iar rezultatul terapiei cu iod radioactiv la acest subset de pacienți nu este în niciun fel diferit în comparație cu cele preparate de carbimazol.

terapia cu iod radioactiv este considerată o modalitate majoră de tratament în hipertiroidism. La pacienții cu risc crescut, cum ar fi pacienții vârstnici tirotoxici cu caracteristici tirotoxice severe, pacienții cu furtună tiroidiană iminentă și pacienții care suferă de boală tirocardiacă, reducerea rapidă a nivelului hormonului tiroidian este dorită sau chiar imperativă înainte de administrarea iodului radioactiv pentru a evita evenimentele rare, cum ar fi furtuna tiroidiană în perioada postablație. Preparatul convențional cu medicamente antitiroidiene, cum ar fi tionamidele, durează 4-6 wk pentru a obține statutul de euthyroid. În mod similar, este necesară o alternativă atunci când terapia convențională este contraindicată (de ex. dezvoltarea agranulocitozei cu propiltiouracil sau hipersensibilitate la tionamide). Capacitatea de a face rapid și profund pacienții din punct de vedere clinic și biochimic euthyroid face ca agenții colecistografici orali (Oca), cum ar fi acidul Iopanoic (ia) (Telepaque) și ipodatul (Oragrafina) să fie un instrument extrem de atractiv și neprețuit în astfel de condiții (1-8).

valoarea iodului anorganic plasmatic este ridicată la un nivel semnificativ datorită eliberării unei cantități mari de iod din Oca. Se credea că utilizarea lor poate împiedica terapia ulterioară cu iod radioactiv (131I), posibil întârziind-o timp de câteva luni. Într-un studiu pilot, am demonstrat mai devreme că cinetica iodului la pacienții hipertiroidieni este semnificativ diferită de indivizii euthyroizi și că majoritatea dintre ei sunt pregătiți pentru terapia 131I după doar 1 wk off OCA (5), rezultate similare cu cele arătate de Shen și colab. (6). Cu toate acestea, ambele studii au avut un număr mic de pacienți și nu a existat nicio literatură disponibilă cu privire la rezultatul pe termen lung al pacienților tratați cu iod radioactiv după OCA ca adjuvant. Prin urmare, am planificat un studiu clinic randomizat pentru a vedea cum pacienții timpurii, făcuți euthyroid cu Telepaque, pot fi tratați cu 131I și pentru a compara rezultatul lor pe termen scurt și lung cu pacienții tratați cu 131I, după ce i – au făcut euthyroid cu carbimazol și/sau blocante de la blocante de la blocante de la blocante de la blocante de la blocante de la blocante de la blocante de la blocante de la blocante de la blocante de la blocante de la euthyroid.

pacienți și metode

dimensiunea eșantionului

în experiența noastră de a trata mai mult de 3000 de pacienți hipertiroidieni cu iod radioactiv pe parcursul a trei decenii, rata de succes a iodului radioactiv în prima doză este de aproximativ 80%. Mărimea eșantionului, calculată prin utilizarea formulei de comparare a celor două proporții cu un nivel de semnificație (0,05) și o putere (1 − 90%) de 90%, s-a dovedit a fi de 170 (85 în fiecare braț) pentru atingerea obiectivului. O metodă simplă de randomizare (200 de numere aleatorii au fost generate printr-un tabel cu numere aleatorii) cu ascundere a fost utilizată pentru alocarea pacienților la două grupuri în acest studiu prospectiv. Deoarece iodul stabil eliberat dintr-un agent de contrast ar putea scădea absorbția iodului radioactiv în tiroidă (RAIU), ceea ce poate duce la o rată de succes mai mică, chiar și o rată de succes de 60% cu prima doză de iod radioactiv la pacienții cărora li s-a administrat Telepaque ca adjuvant, s-a presupus a fi un compromis acceptabil clinic pentru controlul rapid al caracteristicilor tirotoxice.

două sute de pacienți hipertiroidieni consecutivi, care nu au îndeplinit criteriile de excludere, au fost recrutați în acest studiu controlat randomizat din ianuarie 1991 până în decembrie 1996, după ce și-au dat consimțământul scris în cunoștință de cauză. Pacienții cu oftalmopatie gravă Graves sau tratament anterior al hipertiroidismului cu iod radioactiv sau chirurgie, cei cu hipersensibilitate la iod, femeile însărcinate și care alăptează și pacienții care nu doresc să își dea consimțământul scris în cunoștință de cauză au fost excluși din studiu.

pacienții au fost randomizați în două grupuri cu câte 100 de pacienți în fiecare braț. 1) Grupul de control a primit 131I după ce au fost făcuți euthyroid în mod convențional cu un medicament antitiroidian (tablete carbimazol, 30-60 mg în două până la trei doze divizate, conice la 10-20 mg o dată pe zi) cu sau fără blocante de blocante (propranolol, un blocant neselectiv de blocante de la XV; 120 mg/zi în trei doze divizate). 2) Grupul IA, 100 de pacienți naivi, care au fost repartizați în grupul de intervenție, au fost administrați 500 mg/D Telepaque oral timp de 7 d ca monoterapie și apoi niciun medicament pentru 1 wk urmat de terapia 131I dacă RAIU și-a revenit la valoarea inițială.

toți pacienții erau eutiroidieni clinic și biochimic în momentul tratamentului cu iod radioactiv. Tratamentul antitiroidian a fost oprit cu 72-96 ore înainte de terapia cu iod radioactiv în grupurile de control și nu a fost niciodată reintrodus pe tot parcursul studiului. În mod similar, Telepaque nu a fost prescris din nou. Iodul radioactiv (150 centicci/g de țesut tiroidian, corectat pentru RAIU 24-h) a fost administrat după obținerea consimțământului scris informat din partea pacienților. Masa tiroidiană a fost estimată prin scanare tiroidiană sau palpare manuală.

evaluarea terapiei post-iod radioactiv s-a făcut la intervale de 3 luni în primul an și apoi de la 6 la 12 luni până când pacienții au devenit hipotiroidi. O altă doză de iod radioactiv a fost administrată pacienților cu hipertiroidism persistent la sfârșitul perioadei de urmărire de 3 luni și a fost repetată până când pacienții au devenit fie eutiroidieni, fie hipotiroidieni. Deși hipotiroidismul a fost considerat obiectivul final, pacienții au fost considerați vindecați atunci când au devenit eutiroidieni stabili sau au dezvoltat hipotiroidism permanent. Euthyroidismul a fost considerat stabil atunci când a persistat timp de cel puțin 12 luni după primele dovezi.

analiza statistică

valorile cantitative sunt exprimate ca valori medii ale DS-ului de la sută la sută. În cadrul analizei univariate, s-a aplicat testul t nepereche și, respectiv, testul CT2 pentru a compara variabilele independente cantitative și calitative cu rezultatul. Testul t asociat a fost aplicat pentru a căuta orice modificare semnificativă a testelor funcției Raiu și tiroidiene în grupul IA între diferite puncte de timp. O curbă de supraviețuire Kaplan-Meier a fost trasată pentru a arăta fracțiunea euthyroid (pacienții rămânând euthyroid) în diferite momente în timp în ambele grupuri și, ulterior, testul log-rank a fost aplicat pentru a căuta orice diferență semnificativă între aceste două grupuri. O valoare P Mai mică de 0,05 a fost considerată semnificativă statistic. Pentru analizele statistice au fost utilizate pachetele statistice SAS 8.2 și SPSS 10.5.

rezultate

cincisprezece pacienți din grupul de control și 16 pacienți din grupul IA au fost pierduți din urmărire (nu au venit pentru evaluare suplimentară după prima doză de 131I). Prin urmare, datele au fost analizate pentru 85 de pacienți din grupul de control și 84 de pacienți din grupul IA. Pacienții au fost urmăriți pe durata medie de 11 ani (Interval, 8-13 ani). Nu au existat diferențe semnificative în profilurile clinice și demografice ale celor două grupuri (prezentate în tabelul 1). Așa cum era de așteptat, majoritatea pacienților care prezentau hipertiroidism au fost diagnosticați cu boala Graves. Boala Graves a fost diagnosticată conform criteriilor deja stabilite (9).

după 1 wk de terapie telepatică și 6 wk de carbimazol, aproape toți pacienții au devenit eutiroidieni clinic și biochimic. Deși RAIU a scăzut sever la sfârșitul terapiei telepatice, acesta și-a revenit rapid și, în decurs de 2 săptămâni, aproape toți pacienții au fost pregătiți pentru tratamentul cu iod radioactiv (Tabelul 2). Detaliile și rezultatele terapiei cu iod radioactiv sunt prezentate în tabelul 1. Rata de vindecare (euthyroid plus hypothyroid) după prima doză de 131I în grupul de control și grupul IA a fost de 80 și, respectiv, 76,2% (P = 0,54). După o durată medie de urmărire de 11 ani, 49 și 51% dintre pacienții din grupul IA și 42 și 58% din grupul de control au fost eutiroidieni și, respectiv, hipotiroidieni (P = 0, 39). Treizeci și doi la sută dintre pacienții din grupul de control și 25% din grupul IA au devenit hipotiroidieni în decurs de 1 an; ulterior, rata anuală de hipotiroidism a fost de aproximativ 2% în ambele grupuri. Figura 2 prezintă curba de supraviețuire Kaplan-Meier care arată fracțiunea euthyroid (pacienții rămânând euthyroid) în diferite momente în timp în ambele grupuri. Testul log-rank a arătat că nu a existat nicio diferență semnificativă (P = 0.40) în proporția euthyroid între cele două grupuri la diferite momente de timp.

discuție

Oca acționează prin modificarea metabolismului hormonilor tiroidieni în mai multe moduri, și anume inhibarea deiodinazelor de tip I, II și III, inhibarea competitivă a legării T3 la receptorul nuclear, blocarea secreției hormonului tiroidian, prin deplasarea T4 și T3 din locurile lor de legare a proteinelor și reducerea conversiei T4 în T3 (10-15). Acestea pot obține o reducere rapidă a nivelului hormonilor tiroidieni și a stării eutiroidiene în cazurile de tirotoxicoză. Deși nivelurile serice de T3 pot scădea până la 77% încă din 12 ore și pot deveni normale în 1-5 d, nivelurile serice de T4 scad progresiv și mai modest, aproximativ 20% în primele 24 de ore, cu reducerea nadir în 1-2 săptămâni (4-8). În mod similar, toți pacienții noștri au devenit euthyroid după numai 1 wk de terapie telepatică. Valorile T3 și T4 au atins un minim la sfârșitul tratamentului telepatic (P = 0,001) și apoi au arătat o ușoară creștere (statistic nesemnificativă).

cu metabolismul OCA, cantități mari de iod anorganic sunt eliberate în circulație, reflectate prin creșterea conținutului seric total și anorganic de iod și prin creșterea excreției urinare de iod. Aceasta a fost baza presupunerii că nu este posibilă terapia cu iod radioactiv dacă pacienții sunt pretratați cu oca. Mai mult, unii autori susțin că utilizarea Oca în hipertiroidism poate agrava caracteristicile tirotoxice și/sau dezvolta rezistență la terapia mai convențională (16, 17). Cu toate acestea, studiul nostru a demonstrat că, deși valoarea medie a iodului urinar a crescut de la 6.6 ± 2.9 µg/dl (la bază) la 1650 ± 237 µg/dl (la sfârșitul Telepaque tratament) și a rămas foarte mare (1100 ± 212 µg/dl la 1 wk ulterior) în evaluarea impactului de grup, RAIU recuperate în 86 și 94% dintre pacienți în termen de 1 și 2 săpt, respectiv (adică urinară de iod valoare dintre controale a fost de 6,9 ± 3.3 µg/dl). Evoluția și rezultatul ulterior la acești pacienți au fost, de asemenea, similare cu cele tratate cu iod radioactiv după ce au fost eutiroidieni cu carbimazol. Prima doză medie și doza medie cumulată de iod radioactiv administrate la ambele grupuri de pacienți nu au fost statistic diferite unele de altele. În plus, nu a existat nicio diferență semnificativă statistic în rezultatul terapiei cu iod radioactiv; fie că este rezultatul unei doze unice de terapie cu iod radioactiv, rezultatul final la sfârșitul studiului sau rata hipotiroidismului. Deoarece acești pacienți au fost urmăriți pentru o durată suficient de lungă, se poate concluziona în mod rezonabil că pretratamentul cu Telepaque nu modifică caracteristica biologică și comportamentul bolii și rezultatul clinic pe termen lung al terapiei cu iod radioactiv.

deși au fost raportate diverse efecte adverse ale tratamentului cu OCA, cum ar fi erupții cutanate, trombocitopenie, cefalee, greață, vărsături, diaree, disurie, uricozurie și insuficiență renală (18-20), nu am întâlnit niciuna dintre aceste reacții adverse grave, cu excepția plângerilor de greață ușoară și vărsături la câțiva pacienți. Motivele au fost probabil utilizarea unei doze mici de Telepaque (doar 500 mg pe zi) și pentru o durată prea scurtă (doar 1 wk).

în rezumat, concluzionăm că Telepaque poate fi utilizat pentru controlul rapid al hipertiroidismului fără efecte adverse semnificative sau periclitând terapia ulterioară cu iod radioactiv, iar rezultatul pe termen lung al terapiei cu iod radioactiv la acest subset de pacienți nu este în niciun fel diferit în comparație cu controalele preparate prin metode convenționale.

abrevieri:

• IA,

  acid Iopanoic;

• OCA,

  Agent colecistografic oral;

• RAIU,

  absorbția iodului radioactiv în tiroidă.