Introducere
deși asocierea dintre anomaliile neurologice și bolile hepatice a fost recunoscută de Hipocrate în secolul 5 î.hr., mecanismul fiziopatologic responsabil pentru aceste anomalii a rămas obscur până la sfârșitul secolului 19. Disfuncția hepatică limitează metabolismul substanțelor neurotoxice la concentrații mari. Manifestările neurologice ale bolii hepatice variază de la modificări subtile ale stării mentale până la comă. Acest set de modificări neurologice se numește HE.
HE și asocierea sa cu boala hepatică decompensată este importantă deoarece are un impact negativ asupra prognosticului și calității vieții pacientului, iar tratamentul este costisitor. Acest sindrom afectează până la 50% dintre pacienții cirotici cu boală avansată.1 după primul episod al HE, rata de supraviețuire de 1 an este de 42%, iar rata de supraviețuire de 3 ani este de 23%.2 în 2003, costul total al Spitalului asociat cu HE în Statele Unite a fost estimat la 900 de milioane de dolari.3
amoniacul este neurotoxina care declanșează sindromul HE. Până în prezent, modalitățile de tratament s-au concentrat pe reducerea amoniacului produs de intestin, mai degrabă decât pe manipularea mecanismelor implicate în producția sistemică de amoniac.
în ciuda numărului limitat de studii clinice cu valabilitate internă ridicată care susțin utilizarea dizaharidelor neabsorbabile (NADs) pentru tratarea HE, NADs sunt încă considerate medicamentele de alegere.4 LOLA scade concentrația de amoniac prin stimularea ciclului ureei și expresia glutamin sintetazei (GS). La pacienții cirotici, sinteza Gln prin GS reprezintă o cale alternativă pentru detoxifierea amoniacului.
patogeneza encefalopatiei hepatice
timp de mulți ani, sa crezut că cea mai mare parte a amoniacului din organism a fost produsă prin degradarea produselor azotate de către flora colonică. Cu toate acestea, dovezile actuale indică faptul că 85% din producția intestinală de amoniac este rezultatul activității glutaminazei activate de fosfat în intestinul subțire.5,6 rinichiul joacă, de asemenea, un rol important în generarea amoniacului și poate contribui cu o treime sau mai mult din amoniacul eliberat în circulația splanchnică.7
la subiecții sănătoși, principalele mecanisme implicate în menținerea concentrației de amoniac în sânge în limite netoxice sunt producția de uree prin ciclul Krebs și sinteza mediată de GS a Gln în ficat.8 la pacienții cirotici, o reducere a funcției hepatocelulare și generarea spontană de șunturi portosistemice sunt responsabile de hiperamonemie.9 în această situație, prelucrarea amoniacului și transformarea acestuia într-un compus netoxic se realizează prin sinteza Gln în ficat, creier și mușchi.8,10
amoniacul trece liber prin bariera hematoencefalică (BBB) și este necesar pentru producerea de Gln în astrocite. Absorbția glutamatului de către astrocite și producerea de Gln din glutamat și amoniac împiedică activarea neuronală excesivă la subiecții sănătoși.11,12 în boala hepatică, anomaliile neurologice sunt asociate cu edem cerebral de grad scăzut, care este secundar hiperamonemiei. Creierul și lichidul spinal al pacienților cirotici cu hiperamonemie conțin niveluri excesiv de ridicate de Gln. Acumularea de amoniac și Gln în astrocite are ca rezultat stresul oxidativ, formarea radicalilor liberi și disfuncția canalelor mitocondriale și de sodiu, care în cele din urmă cresc osmolaritatea intracelulară, provocând edeme și disfuncții cerebrale.13-15 în consecință, brain GS nu contribuie la detoxifierea amoniacului. Cu toate acestea, contribuția GS musculară la detoxifierea amoniacului este substanțială, deoarece acest țesut constituie o proporție semnificativă din masa corporală totală, iar Gln astfel produs este substratul major pentru generarea de amoniac în rinichi.10,16 Hiperamonemia reduce eliberarea amoniacului din rinichi în circulația splanchnică și crește excreția urinară a amoniacului cu până la 70%; adică devine un organ de excreție a amoniacului și, prin urmare, este responsabil pentru îndepărtarea sistemică a acestei neurotoxine.10,17
mecanismul de acțiune al L-ornitinei L-aspartat
studiile clinice care susțin utilizarea LOLA la om pentru tratarea HE au început în Germania cu aproape 40 de ani în urmă. LOLA este o sare a aminoacizilor naturali ornitină și acid aspartic și oferă substraturi cheie căilor metabolice implicate în detoxifierea amoniacului.18,19 administrarea LOLA îmbunătățește statusul mental și scade nivelul de amoniac din ser și lichidul spinal prin stimularea ciclului ureei și sinteza Gln. După administrarea LOLA, normalizarea nivelurilor plasmatice de amoniac este concomitentă cu o scădere a conținutului de apă din creier, ceea ce întârzie apariția simptomelor neurologice.20
Ornitina stimulează activitatea carbamoil fosfat sintetazei I, iar aspartatul stimulează activitatea arginazei prin donarea de azot (Figura 1). Ambele enzime sunt necesare pentru sinteza ureei. Administrarea LOLA scade concentrația plasmatică a amoniacului și crește concentrația plasmatică a ureei, ceea ce demonstrează că LOLA crește activitatea ciclului Krebs.21,22 când funcția hepatică este afectată, amoniacul care nu poate fi metabolizat de ficat este transformat în Gln în mușchi. Astfel, Gln funcționează ca un transportor de amoniac netoxic în circulație.7,9,10 după administrarea LOLA, nivelurile GLN serice cresc din cauza activității GS musculare. Cu toate acestea, nivelurile de Gln și lactat în lichidul spinal nu sunt crescute, ceea ce împiedică apariția edemului cerebral. Acest lucru susține că Lola crește sinteza Gln la periferie.20 mecanismul principal de detoxifiere a amoniacului la pacienții cirotici este absorbția amoniacului care scapă de ficat prin mușchi și conversia ulterioară a acestuia în Gln în mușchi.7,16 LOLA intensifică acțiunea transaminazelor ornitină și aspartat pentru a produce glutamat, care apoi promovează sinteza Gln de GS21 (Figura 2).
ciclul ureei.
LOLA îmbunătățește acțiunea transaminazelor ornitinei și aspartatului în țesuturile cerebrale și periferice pentru a produce glutamat, care promovează sinteza Gln de către GS.
Ornitina trece prin BBB, sugerând că sistemul nervos central este o țintă pentru ornitină, dar mecanismul prin care exercită efecte este necunoscut. Îmbunătățirea stării mentale după terapia cu LOLA nu este rezultatul unui efect direct al ornitinei asupra sistemului nervos central, ci al unei scăderi a expunerii creierului la amoniac secundar unei scăderi a nivelului seric de amoniac.22
eficacitate
pe măsură ce este diagnosticat clinic, starea mentală este considerată principala măsură de rezultat pentru stabilirea eficacității tratamentului în studiile clinice. Evaluarea clinică obiectivă a HE se realizează prin analizarea frecvenței dominante a unei electroencefalograme, a potențialelor evocate auditive P300 și a indicelui de encefalopatie portosistemică (PSEI). Acest indice cuprinde rezultatele electroencefalogramei, rezultatele testului de conectare a numărului (NCT), gradul de asterixis, nivelurile serice de amoniac și rezultatele evaluării stării mentale. Deoarece encefalopatia hepatică minimă (MHE) nu are manifestări aparente pentru observatorii clinici, măsura primară a rezultatului se bazează pe rezultatele testelor neuropsihologice și neurofiziologice.23
el este, în unele cazuri, episodic și rezolvat prin eliminarea evenimentului declanșator, ceea ce face esențial ca un medicament să arate eficacitate împotriva unui placebo înainte ca efectele sale să fie comparate cu cele ale unui control activ. Superioritatea LOLA față de placebo ca tratament oral pentru managementul HE a fost demonstrată pe modele umane.24-26
biodisponibilitatea LOLA atunci când este administrată p.o. este de 82,2% 28%, 27, iar eficacitatea administrării sale pe această cale a fost susținută de Stauch și colab.25 acest grup de cercetători a comparat eficacitatea p.o. Lola administrată cu un placebo în prevenirea hiperamonemiei induse de o dietă bogată în proteine la 66 de pacienți cu HE sau MHE de gradul I sau ii cronic, conform criteriilor West Haven. Optsprezece grame de LOLA sau 10 g de fructoză au fost administrate zilnic timp de 14 zile consecutive. Măsurile primare de rezultat au fost concentrația de amoniac postprandial și performanța NCT, iar măsurile secundare de rezultat au fost starea mentală și PSEI. LOLA a fost superioară placebo în reducerea nivelului de amoniac postprandial (P
Kircheis, și colab.19 a comparat efectul Lola intravenos cu cel al unui placebo la 126 de pacienți cirotici cu hiperamonemie și MHE sau HE de gradul I sau II conform criteriilor West Haven. LOLA a fost superioară placebo în ceea ce privește performanța NCT (p și colab.,
au folosit atât NCT, cât și electroencefalografia pentru a diagnostica MHE. Acest lucru confirmă constatarea lui Stauch că cu cât este mai mare afectarea stării mentale, cu atât este mai mare impactul LOLA.
NADs sunt considerate medicamentele de primă alegere pentru tratarea HE. NADs acționează asupra colonului, scurtând timpul de tranzit intestinal și scăzând pH-ul colonului, ceea ce reduce absorbția amoniacului neionizat și crește asimilarea amoniacului de către bacterii.28 întrucât dovezile arată că doar 15% din producția de amoniac provine din colon, contribuția NADs la reducerea hiperamonemiei este limitată.
pentru a compara eficacitatea Lola orală cu cea a lactulozei, 20 de pacienți cu gradul I sau gradul II HE au fost randomizați de Po și colab., pentru a primi 30 mL de lactuloză sau 9 mg de LOLA pe cale orală timp de 2 săptămâni. Dozele ar putea fi ajustate până la 60 mL de lactuloză și până la 18 mg de LOLA, potrivit opiniei cercetătorului.24 concentrația inițială de amoniac a scăzut de la 120,4 la 8,1 la 91.4 CTF 10 CTF/dL (p
o meta-analiză concepută pentru a determina eficacitatea și siguranța LOLA pentru managementul HE29 a inclus studiile Kircheis, Stauch și Poo și a analizat datele de la 212 pacienți.19,24,25 conform acestui raport, comparativ cu placebo, LOLA a dus la îmbunătățirea clinică a HE (RR, 1,89; IÎ 95%, 1,32-2,71; p = 0,0005). Analiza subgrupului a arătat că Lola a fost superioară față de placebo în HE de gradul I și II (RR = 1,87; IÎ 95%, 1,30-2,68; P
concluzii
în prezent, terapia HE se concentrează exclusiv pe reducerea cantității de amoniac produsă în colon. Cu toate acestea, dovezile sugerează că doar 15% din amoniacul de origine intestinală este produs în colon. Prin urmare, nu există o bază valabilă pentru utilizarea NADs ca monoterapie pentru HE. LOLA promovează activarea principalelor căi de detoxifiere a amoniacului și depozitarea amoniacului în mușchi ca glutamină, un compus purtător netoxic. Prin urmare, LOLA este implicată în eliminarea sistemică a amoniacului, făcându-l o alternativă terapeutică excelentă.
biodisponibilitatea l.o. LOLA este 82.2 28%,27 care îi permite să fie administrat pe această cale fără a sacrifica eficacitatea. Există suficiente dovezi care susțin superioritatea p.o. LOLA față de placebo pentru gestionarea HE. Studiile efectuate de Stauch și Kircheis sugerează că eficacitatea LOLA este mai mare în formele mai severe ale sindromului și necesită o examinare suplimentară a efectelor LOLA în clasele III și IV ale HE.
studiile clinice controlate care compară p.o. LOLA cu terapia standard arată că LOLA este la fel de eficace ca NADs în tratamentul HE. Impactul principal al El nu este costul tratamentului, dar a scăzut de supraviețuire și calitatea vieții. Administrarea LOLA s-a dovedit eficientă, nu numai în reducerea hiperamonemiei și a severității acestei boli, ci și în îmbunătățirea calității vieții percepute a pacientului.
abrevieri
- •
el: encefalopatie hepatică.
- •
Lola: L-ornitină L-aspartat.
- •
NADs: dizaharide neabsorbabile.
- •
GS: glutamină sintetază.
- •
GLN: Glutamină.
- •
PSEI: Portosystemic encephalopathy index.
- •
NCT: Number connection test.
- •
MHE: Minimal hepatic encephalopathy.
