frontiere în pediatrie

Epidemiologie

atât caracteristicile epidemiologice, cât și cele clinice ale bolii Kawasaki (KD) susțin puternic o etiologie infecțioasă. Caracteristicile clinice ale KD, inclusiv febra, erupțiile cutanate, modificările mucoasei, eritemul conjunctival și limfadenopatia cervicală sunt toate compatibile cu o boală infecțioasă și multe infecții comune (predominant virale), prin necesitate, sunt incluse în diagnosticul diferențial al KD.

boala Kawasaki (KD) este o boală la nivel mondial, cu rate de incidență diferite care reflectă în primul rând compoziția rasială a populațiilor din diferite țări. Cea mai mare incidență a KD este în Japonia, iar acest lucru a crescut constant, cu o rată anuală de 308,0 la 100.000 de copii sub 5 ani raportată în 2014 (1). În Japonia, unul din 65 de copii dezvoltă KD până la vârsta de 5 ani. A doua cea mai mare rată raportată a fost de 199,7 la 100.000 < 5 ani în 2014 în Coreea de Sud (2), în timp ce Taiwan are a treia cea mai mare rată, 82,8 la 100.000 < 5 ani în 2010 (3). În țările cu populații predominant non-asiatice, rata anuală obișnuită este de 10-20 la 100.000 <5 ani (4).

mai mult de 15.979 de cazuri de KD au fost raportate în Japonia în 2015, cu clustere locale care apar frecvent, spre deosebire de epidemiile la nivel național care au avut loc în 1979, 1982 și 1985-86 (1, 5). În aceste epidemii, se pare că există o răspândire asemănătoare valurilor de la o prefectură la una adiacentă, un model foarte asemănător cu răspândirea bolilor virale specifice, cum ar fi rujeola, de exemplu, în Japonia, susținând astfel puternic o etiologie infecțioasă a KD. În Hawaii, cu populația sa complexă multi-rasială și multietnică, incidența globală anuală a KD este de aproximativ 50,4/100.000 < 5 y/o; pentru copiii etnici japonezi din Hawaii, rata este de aproximativ 210,5, iar pentru caucazieni aproximativ 13,7, cu rate intermediare pentru copiii nativi hawaiieni, Chinezi, Filipinezi și alți strămoși asiatici (6). Diferențele foarte izbitoare în ratele etnice specifice indică o bază genetică foarte puternică a susceptibilității.

raportul dintre pacienții cu KD de sex masculin: feminin se apropie de 1, 5:1 în aproape toate țările (1, 4) și complicațiile cardiace severe ale KD sunt chiar mai semnificativ suprareprezentate la bărbați. Baza preponderenței masculine este neclară, dar similară cu cea observată în multe boli infecțioase.

boala Kawasaki (KD) are o distribuție izbitoare a vârstei, aproape 100% din cazuri apar la copii, 80% la copii <5 ani și 50% la cei < 2 ani. Într-un sondaj Japonez recent, 0,7% din cazuri au fost de 10 ani (1). Curba de incidență a KD poate ajuta la elucidarea factorilor de risc și pare compatibilă cu un agent infecțios omniprezent foarte transmisibil și este similară cu cea observată cu virusul sincițial respirator (RSV), de exemplu. Vârsta de vârf a KD este de aproximativ 10-11 luni de viață, cu o incidență relativ scăzută în primele 6 luni, sugerând atât posibilitatea imunității transplacentare, așa cum se vede în multe boli infecțioase clasice, cât și creșterea progresivă a gradelor de imunitate la agentul KD pe tot parcursul copilăriei.

sezonalitatea KD, cu vârfuri de iarnă în Japonia și predominanță de iarnă-primăvară în SUA și multe alte zone temperate, este foarte sugestivă pentru o etiologie virală (probabil virală respiratorie) (4, 7). Unele rapoarte au sugerat vârfuri de vară și de iarnă (Beijing și Shanghai) sau vârfuri de primăvară (Sichuan și Hong Kong), în timp ce nu s-a observat o sezonalitate clară în Hawaii (6), iar predominanța iernii a fost raportată din cel puțin unele țări din emisfera sudică. În ciuda sezonalității observate, în majoritatea zonelor sunt recunoscute cazuri sporadice pe tot parcursul anului, contrastând oarecum cu tiparele obișnuite observate în mod obișnuit cu multe boli virale respiratorii foarte transmisibile. KD recurent este definit ca o boală nouă care îndeplinește criteriile KD începând cu cel puțin 3 luni și, de obicei, în termen de 2 ani de la un episod inițial de KD, când nivelurile markerilor inflamatori s-au normalizat complet. Recurența apare la aproximativ 1% sau mai puțini dintre toți pacienții cu KD și la până la 3% dintre cei de etnie asiatică (8).

în timpul unui focar de KD pe insula Mikayo, Japonia, în 1980-1981 (o populație destul de izolată de ~80.000 la acel moment), 9 cazuri de KD au fost diagnosticate într-o perioadă de 1 lună, iar 4 dintre cazuri au avut contacte geografice și sociale strânse, susținând posibilitatea transmiterii directe de la persoană la persoană a unui agent etiologic KD (9). Deși există alte dovezi directe limitate care indică faptul că KD poate fi transmis de la persoană la persoană, de exemplu într-un cadru de îngrijire de zi, multe dovezi circumstanțiale susțin o etiologie infecțioasă cu indivizi susceptibili genetic care manifestă caracteristicile clinice ale KD și alții care au simptome banale sau fără simptome. Sunt raportate cazuri simultane sau secvențiale la frați, gemeni sau alte contacte, în special în timpul focarelor japoneze (10). În Japonia, cazurile secundare de frate apar la rate substanțial mai mari decât populația generală a copilăriei. Cazurile de Frate sunt raportate mai frecvent la gemeni decât la non-gemeni, sugerând atât susceptibilitatea genetică, cât și transmiterea de la persoană la persoană. Datele familiei japoneze sugerează că cazurile de frate tind să se grupeze fie în aceeași zi cu cazul index, fie 7 zile mai târziu (11).

istoricul creșterii frecvenței bolilor respiratorii antecedente în KD comparativ cu controalele a fost documentat în anii 1980 în mai multe investigații de focar (12, 13). Împreună cu caracteristicile epidemiologice menționate mai sus, caracteristicile clinice caracteristice KD sugerează, de asemenea, că un agent infecțios, probabil unul care nu a fost încă identificat ca agent patogen uman, este legat etiologic de KD.

patogeneza

caracteristicile epidemiologice ale KD descrise mai sus susțin puternic infecția cu un agent omniprezent care duce de obicei la infecții asimptomatice, dar provoacă KD într-un mic subset de copii predispuși genetic. Apariția epidemiilor și răspândirea geografică a KD în timpul epidemiilor susține un singur agent necunoscut în prezent sau un grup strâns legat de agenți ca etiologie. Eșecul pacienților cu KD de a răspunde la terapia cu antibiotice face ca o etiologie virală să fie mai probabilă decât o cauză bacteriană. Mai mult, prevalența celulelor T CD8 în infiltratul inflamator și reglarea ascendentă a celulelor T citotoxice și a genelor căii interferonului în arterele coronare ale copiilor care au murit de KD sunt foarte sugestive pentru o etiologie virală (14, 15).

am descoperit un răspuns IgA oligoclonal în arterele coronare ale copiilor care au murit din cauza KD și am făcut anticorpi sintetici KD „de primă generație” folosind lanțuri grele oligoclonale IgA cu lanțuri ușoare aleatorii (16-19). Acești anticorpi” de primă generație ” au detectat antigen care locuiește în epiteliul bronșic ciliat în plămânul KD și într-un subset de macrofage în KD, dar nu și în țesuturile de control ale sugarului prin imunohistochimie; antigenul din plămân localizat în corpuri de incluziune intracitoplasmatică care au fost identificate folosind pete pentru proteine și pentru ARN (20-22). Corpurile de incluziune au fost identificate la copii din SUA și Japonia folosind un singur anticorp monoclonal, sugerând puternic un singur agent infecțios ca cauză (20, 22, 23). Corpurile de incluziune ar putea fi, de asemenea, identificate la unii copii KD care au murit la câteva luni până la ani de la debut (21). Investigațiile ulterioare ale probelor pulmonare de fază acută KD au arătat reglarea genelor căii interferonului și a particulelor asemănătoare virusului în imediata apropiere a corpurilor de incluziune prin microscopie electronică de transmisie (23). Cu toate acestea, acești anticorpi nu au identificat antigenul specific prin teste Western blot și imunoprecipitare, probabil din cauza lipsei de parteneri înrudiți cu lanț greu și ușor în acești anticorpi „de primă generație”. Această problemă a fost depășită recent prin pregătirea anticorpilor” a doua generație ” din plasmablastele acute din sângele periferic KD, care includ parteneri de lanț ușor și greu înrudiți și prezintă o mare promisiune în identificarea antigenului specific (24).

o teorie favorizată în prezent de unii este că KD poate rezulta din infecția cu oricare dintre o gamă largă de agenți infecțioși într-o gazdă predispusă genetic, iar unii cercetători propun un defect imunitar la copiii cu KD. Noi credem că aceste teorii nu reușesc să explice constatările epidemiologice în KD. Dacă mai mulți agenți pot provoca KD, epidemiile fie nu ar fi observate, fie agenții infecțioși cunoscuți specifici ar fi identificați printr-un studiu epidemiologic atent ca fiind asociați cu epidemiile. De fapt, a existat o absență a asocierii KD cu agenți infecțioși cunoscuți în timpul epidemiilor și focarelor, în ciuda studiului atent efectuat de epidemiologi în Japonia, în SUA la Centrele pentru Controlul Bolilor și în alte națiuni (5, 12, 13, 25). Dacă oricare dintre agenții multipli poate provoca KD, ar fi probabil o rată de recurență substanțial mai mare decât cea observată de 1-3% în SUA și Japonia. Deoarece marea majoritate a pacienților nu dezvoltă alte probleme de sănătate în urma KD, un defect imunitar pare foarte puțin probabil.

studiile noastre care demonstrează un răspuns imun Iga condus de antigen în KD acut și prezența antigenului KD în corpurile de incluziune intracitoplasmatică în epiteliul bronșic KD ne conduc să prezentăm următorul model de patogeneză KD (Figura 1). Propunem ca un virus ARN neidentificat (probabil „nou”) să infecteze epiteliul bronșic ciliat, provocând infecții asimptomatice la majoritatea indivizilor și KD la un mic subset de copii predispuși genetic. Copiii cu vârsta < 6 luni sunt mai puțin sensibili din cauza anticorpilor materni pasivi. Virusul poate duce la cazuri sporadice de KD sau în focare. Agentul poate rămâne persistent în corpurile de incluziune citoplasmatice, cu vărsare intermitentă în tractul respirator al persoanelor infectate anterior. Acesta poate intra în fluxul sanguin prin macrofage și țintă în special arterele coronare și, de asemenea, alte site-uri. Celule plasmatice IgA specifice antigenului(17, 19, 20, 22, 23) și celulele T CD8 (14, 15, 26) răspund la infecție, dar arterele coronare pot fi deteriorate. Furnizarea de anticorpi specifici direcționați către agentul KD omniprezent ar putea explica eficacitatea gamaglobulinei intravenoase (IVIG) în tratamentul KD. Acești anticorpi specifici sunt prezenți în IGIV, deoarece majoritatea donatorilor adulți au fost infectați asimptomatic în timpul copilăriei mici, ceea ce explică prevalența redusă la copiii mai mari și raritatea KD la adulți. După infecție, 97-99% dintre pacienții cu KD sunt imuni la agent și nu au o recurență a KD. Agentul poate fi răspândit prin populație fie din contactele comunitare cu infecție primară asimptomatică, în special iarna-primăvara, fie dintr-un contact strâns care a fost infectat anterior și apoi varsă intermitent agentul, rezultând cazuri în alte sezoane. Credem că modelul nostru, deși speculativ, se potrivește constatărilor clinice și epidemiologice în KD mult mai bine decât alte modele speculative propuse în prezent.

Figura 1. Un model propus de patogeneză KD.

identificarea etiologiei KD este cel mai important obiectiv de cercetare în domeniu. Cu aceste informații, se poate dezvolta un test de diagnostic, terapia îmbunătățită și prevenirea devin posibile. Sperăm că, în viitorul apropiat, etiologia poate fi descoperită folosind anticorpi sintetici derivați din răspunsul imun al celulelor B ale pacienților cu KD la agentul declanșator.

contribuții autor

AR și SS au contribuit în mod egal la conceperea temelor abordate și la crearea lucrării.

Declarație privind conflictul de interese

autorii declară că cercetarea a fost realizată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.