Genetica și glaucomul

factorii genetici contribuie la dezvoltareade cele mai multe tipuri de glaucom. Boala cu debut precoce (înainte de vârsta de 35 de ani) prezintă moștenire autosomală recesivă autosomală, în timp ce moștenirea glaucomului cu debut adult este complexă datorită influenței mai multor factori genetici și/sau de mediu. Metodele genetice și genomice actuale au identificat genele responsabile pentru glaucomul cu debut precoce, precum și factorii genetici de risc care contribuie la instalarea glaucomului ADULT.

glaucom CONGENITAL

două gene sunt cunoscute în prezent pentru a provoca congenitalglaucom, CYP1B1 care codifică citocromul P450 1B1 șiltbp2 (factor de creștere transformant latent-B bindingprotein 2).1 mutatii in ambele gene cauza autosomalrecessivecongenital glaucom. Rolul (rolurile) mutantuluiproteinele în patogeneza bolii nu sunt încă cunoscute.

glaucomul de dezvoltare

sindromul Axenfeld-Rieger, aniridia și glaucomul asociate cu disgeneza segmentului anterior sunt cauzate de mutații în PITX2, PAX6 și, respectiv, FOXC1.2,3 toate aceste trei gene codifică factorii de transcripțieactiv în dezvoltarea oculară. Mutații în aceste geneprovoacă o boală moștenită în mod dominant.

glaucom cu unghi deschis juvenil

aproximativ 20% dintre pacienții cu glaucom cu unghi deschisînainte de vârsta de 35 de ani au mutații în Mioc care codifică miocilina.4 rudele de gradul I ale purtătorilor mutației Mioc au șanse de 50% să moștenească mutația (moștenirea dominantă) și ar trebui să fie supuse testelor genetice și examinărilor oculare regulate. Pacienții cu mutații MYOC MYOC pot beneficia de abordări terapeutice care ameliorează stresul reticulului endoplasmatic, cum ar fi fenilbutiratul.5 deoarece mai multe mutații MIOCCAUZA bolii cu debut adult, screening-ul genetic pentru mutațiile myoc ar trebui să fie, de asemenea, luate în considerare pentru paciențicare dezvoltă boala după vârsta de 35 de ani și au o familieistoria glaucomului.6

glaucom cu tensiune normală familială

o duplicare a genei TBK1 provoacă o formă rară de glaucom cu tensiune normală familială (NTG).7 Tbk1interacționează cu optineurina, o proteină care este, de asemenea, o cauză rară a NTG.8 pacienți cu NTG care au și membri ai familiei afectați de boală ar putea beneficia de mutări genetice de screening atât în TBK1, cât și în OPTN. Deoarece ambele produse genetice sunt implicate în semnalizarea factorului de necroză tumorală-a, este posibil ca purtătorii de mutații să beneficieze de inhibitorii factorului de necroză tumorală-a, deși mai multe studii sunt mai întâi necesare pentru a confirma aceste constatări.9

glaucomul cu unghi deschis primar cu debut ADULT

progresele recente în tehnologiile genomice au făcut posibilă studierea etiologiilor genetice ale formelor comune ale glaucomului cu debut adult. De exemplu, mai multe studii de Asociere la nivel de genom pentru primar open-angleglaucom (POAG) au fost finalizate. Cercetările de laiceland au identificat variante de secvență ADN în regiunea genei CAV1/CAV2 asociată cu POAG, iar această descoperire a fost reprodusă în cazuri și controale care implicau subiecți albi din Statele Unite.10,11

glaucom primar cu unghi deschis cu debut ADULT

progresele recente în tehnologiile genomice au făcut posibilă studierea etiologiilor genetice ale formelor comune ale glaucomului cu debut adult. De exemplu, mai multe studii de Asociere la nivel de genom pentru primar open-angleglaucom (POAG) au fost finalizate. Cercetările de laiceland au identificat variante de secvență ADN în regiunea genei CAV1/CAV2 asociată cu POAG, iar această descoperire a fost reprodusă în cazuri și controale care implicau subiecți albi din Statele Unite.10,11 un studiu folosind australieni cu glaucom avansat a constatat asocieri semnificative între POAG și genele CDKN2BAS și tmco1 12. CDKN2BAS și six1 / six6 geneswere asociate cu POAG, iar CDKN2BAS și o regiune de reglementare pe cromozomul 8q22 au fost asociatecu NTG într-o meta-analiză a inițiativei de mediu GlaucomaGene (GLAUGEN) și a Institutului Național de ochi DrDeramus Human Genetics Collaboration(NEIGHBOR)13. Cercetări suplimentare sugerează că mtmco1 este asociat cu creșterea PIO, în timp ce CDKN2BAS poate afecta în primul rând susceptibilitatea nervului opticla degenerare14,15.

glaucom primar cu închidere unghiulară

un studiu recent care a utilizat pacienți cu închidere unghiulară primară și controale din cinci populații asiatice diferite a identificat asocieri semnificative cu genele PLEKHA7 și COL11A1 și o regiune intergenică între PCMTD1 și ST18 pe cromozomul 8q16. Nu este încă cunoscut modul în care aceste gene pot contribui la glaucomul primar cu închidere unghiulară, deși mecanismele potențiale includ reglarea permeabilității celulare, a rigidității sclerale și a creșterii oculare.

sindromul de exfoliere și glaucomul

în populația Islandeză, un studiu de Asociere la nivel de genom a identificat LOXL1 ca un factor major de risc genetic pentru sindromul de exfoliere, 17 o constatare care a fost replicată la populațiile din întreaga lume. Frecvența alelelor cu risc LOXL1 este ridicată atât la persoanele afectate, cât și la cele neafectate, sugerând că alți factori, care ar putea fi genetici sau de mediu, trebuie să contribuie, de asemenea, la boală18.

testarea genetică pentru glaucom

testarea genetică trebuie luată în considerare pentru pacienții cu boală cu debut precoce și pentru pacienții cu boală la adulți care au membri ai familiei afectați de glaucom.Detectarea mutațiilor va face posibilă consilierea genetică informată și ar putea afecta, de asemenea, planificarea supravegherii și deciziile terapeutice. Testele bazate pe Gene pentru glaucomii cu debut adult (POAG, NTG, angleclosureglaucomul primar și sindromul de exfoliere) nu au încă sensibilitatea și specificitatea așteptate pentru un test clinic util. Eforturile de cercetare în curs de desfășurare sunt probabil să creeze gene suplimentare asociate cu aceste condiții, cu toate acestea, făcând posibilă testarea genetică viitoare pentru condițiile de ADULT.

Janey L. Wiggs, MD, PhD, este Paul AustinChandler profesor asociat de oftalmologie,Harvard Medical School, Massachusetts Eyeand Ear Infirmary, Boston. Dr. Wiggs poate fiached la (617) 573-6440; [email protected].

1. Lim SH, Tran-Viet KN, Yanovitch TL și colab. Mutații CYP1B1, MYOC și LTBP2 la pacienții cu glaucom congenital primar din Statele Unite. Sunt J OphthalmolM. 2013;155(3):508-517.
2. Reis LM, Tyler RC, Volkmann Kloss BA și colab. PITX2 și FOXC1 spectrul mutațiilor în sindroamele oculare. Eur JHum GenetM. 2012;20(12):1224-1233.
3. Lee H, Khan R, O ‘ Keefe M. Aniridia: patologia actuală și managementul. Acta OphthalmolM. 2008;86(7):708-715.
4. Alward WL, Kwon YH, Khanna CL și colab. Variații ale genei myocilin la pacienții cu glaucom cu unghi deschis.Arch OphthalmolM. 2002;120(9):1189-1197.
5. Zode GS, Kuehn MH, Nishimura DY și colab. Reducerea stresului ER prin intermediul unui însoțitor chimic previne boalafenotipuri într-un model de șoarece de glaucom cu unghi deschis primar. J Clin InvestM. 2011;121(9):3542-3553.
6. Shimizu S, Lichter PR, Johnson AT și colab. Prevalența dependentă de vârstă a mutațiilor la locusul GLC1A în glaucomul cu unghi deschis. Sunt J OphthalmolM. 2000;130(2):165-177.
7. Fingert JH, Robin AL, Piatra JL, și colab. Variațiile numărului de copii pe cromozomul 12q14 la pacienții cu glaucom cu tensiune normală. Hum Mol GenetM. 2011;20(12):2482-2494.
8. Minegishi Y, Iejima D, Kobayashi H, și colab. Interacțiunea îmbunătățită cu optineurina e50k-TBK1 evocă insolubilitatea proteinei și inițiază glaucomul primar cu unghi deschis familial . Hum MolGenetM. doi: 10.1093 / hmg / ddt388.
9. Roh M, Zhang Y, Murakami Y, și colab. Etanerceptul,un inhibitor utilizat pe scară largă al factorului de necroză tumorală-IX (TNF-x x), previne pierderea celulelor ganglionare retiniene într-un model de glaucom la șobolan. PLoS OneM. 2012; 7 (7):e40065.
10. Thorleifsson G, Walters GB, Hewitt AW și colab. Variantele comune în apropierea CAV1 și CAV2 sunt asociate curderamus primar cu unghi deschis. Nat GenetM. 2010;42(10):906-909.
11. Wiggs JL, Kang JH, Yaspan BL și colab. Variantele comune în apropierea CAV1 și CAV2 sunt asociate cu deschiderea primarăangleglaucom la caucazieni din SUA. Hum Mol GenetM. 2011;20(23):4707-4713.
12. Burdon KP, Macgregor S, Hewitt AW și colab. Studiul de Asociere la nivel de genom identifică loci de susceptibilitate pentru glaucom cu unghi deschis la TMCO1 și CDKN2B-AS1. Nat GenetM. 2011;43(6):574-578.
13. Wiggs JL, Yaspan BL, Hauser MA și colab. Variantele comune la 9p21 și 8q22 sunt asociate cu creștereasusceptibilitatea la degenerarea nervului optic în glaucom. PLoS GenetM. 2012; 8(4):e1002654.
14. van Koolwijk LM, Ramdas WD, Ikram MK și colab. Determinanți genetici comuni ai presiunii intraoculare șide glaucom primar cu unghi deschis. PLoS GenetM. 2012; 8(5):e1002611.
15. Pasquale LR, Loomis SJ, Kang JH și colab. CDKN2B-AS1 genotip-glaucom corelații caracteristice la pacienții primari openanglaucom din Statele Unite. Sunt J OphthalmolM. 2013;155(2):342-353.
16. Vithana EN, Khor CC, Qiao C, și colab. Analizele de Asociere la nivelul genomului identifică trei noi loci de susceptibilitate pentru glaucomul cu închidere unghiulară primară. Nat GenetM. 2012;44(10):1142-1146.
17. Thorleifsson G, Magnusson KP, Sulem P, et al. Common sequence variants in the LOXL1 gene confer susceptibilityto exfoliation glaucoma. ScienceM. 2007;317(5843):1397-1400.
18. Fan BJ, Pasquale LR, Rhee D, et al. LOXL1 promoter haplotypes are associated with exfoliation syndrome in aU.S. Caucasian population. Invest Ophthalmol Vis SciM. 2011;52(5):2372-2378.