de Charlotte Bath
februarie 25, 2019
unii pacienți cu cancer avansat al capului și gâtului pot obține răspunsuri durabile cu imunoterapie, iar rezultatele recente ale studiului sugerează că imunoterapia de primă linie poate crește supraviețuirea în rândul pacienților cu boală recurentă sau metastatică. Cu toate acestea, rămân îngrijorări cu privire la selectarea pacienților cu cea mai mare probabilitate de a beneficia de acest tratament și la gestionarea toxicității legate de tratament. Progresele și preocupările legate de utilizarea imunoterapiei pentru cancerul capului și gâtului au fost explorate la Simpozionul multidisciplinar al capului și gâtului din 2018, sponsorizat de Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center și Feinberg School of Medicine, Universitatea Northwestern, Chicago.1-3
Tanguy Seiwert, MD
„acum avem unii pacienți cu cancer metastatic al capului și gâtului, care sunt la 4 ani de la imunoterapie, ceea ce anterior era nemaiauzit”, a declarat Tanguy seiwert, MD, profesor asistent de Medicină, secția de Hematologie și oncologie, Universitatea din Chicago Medicină. În cele din urmă, imunoterapia „va schimba tot ceea ce facem, probabil pentru multe tipuri de cancer și cu siguranță pentru cancerul capului și gâtului.”
durata răspunsurilor
JEFFREY A. SOSMAN, MD, profesor de Medicina, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de la Universitatea Northwestern, a analizat etapele de dezvoltare a inhibitorilor punctului de control imunitar pentru mai multe tipuri de cancer. În testarea anticitotoxice T-limfocite asociate proteinei 4 (Anti-CTLA-4) agenți, el a remarcat, ” constatarea cheie nu a fost cât de mulți pacienți au răspuns, deoarece în studiul inițial, a fost de aproximativ 10% până la 15%.”A fost beneficiul” potențial pe tot parcursul vieții ” în rândul celor care au răspuns.
Jeffrey A. Sosman, MD
de asemenea, cu proteina anti–programată a morții celulare 1 (anti– PD-1) nivolumab, „adevărata constatare majoră nu este rata de răspuns”, a spus Dr.Sosman. „Este durata răspunsurilor.”Aceste răspunsuri sunt în curs de desfășurare și sunt menținute la mulți pacienți fără continuarea terapiei. „Cât timp ar trebui să fie pacienții pe terapie este încă necunoscut”, a adăugat el.
imunoterapia nu funcționează pentru toată lumea, a recunoscut Dr.Seiwert, dar când funcționează, „acel pacient nu va uita niciodată. Aceste tratamente nu sunt rezistente încrucișat cu alte modalități, inclusiv chimioterapie Sau radioterapie, și au durabilitate, care este diferit de orice altceva avem.”
treceți la setarea din prima linie?
” până de curând, situația era destul de sumbră pentru pacienții cu cancer metastatic la cap și gât”, a remarcat Dr.Seiwert. „Vindecăm o mulțime de pacienți în avans, dar nu ne descurcăm foarte bine odată ce boala este metastatică.”Rata de răspuns folosind cetuximab” este de numai aproximativ 10%”, a raportat el. „Supraviețuirea fără progresie a fost de aproximativ 2 luni cu cetuximab. Supraviețuirea globală a fost de aproximativ 6 luni. Un tratament eficient a fost o mare nevoie nesatisfăcută.”
” avem acum unii pacienți cu cancer metastatic al capului și gâtului, care sunt la 4 ani de la imunoterapie, ceea ce anterior a fost nemaiauzit.”
— Tanguy seiwert, MDTweet acest citat
doi inhibitori ai punctului de control, nivolumab și pembrolizumab, au fost aprobați pentru pacienții cu carcinom cu celule scuamoase recurent, inoperabil sau metastatic al capului și gâtului și progresia bolii la sau după chimioterapia care conține platină. Dr. Seiwert a menționat, totuși, că în viitorul apropiat, pembrolizumab ar putea „avansa la prima linie.”
rezultatele studiului KEYNOTE-048, raportate la Congresul Societății Europene de Oncologie Medicală (ESMO) 2018,4 au arătat că supraviețuirea globală pentru pacienții cu cancer avansat de cap și gât a fost îmbunătățită semnificativ cu pembrolizumab de primă linie în monoterapie, comparativ cu regimul extrem standard de platină, fluorouracil și cetuximab. Dintre pacienții cu expresie ridicată a ligandului 1 de moarte celulară programată (PD-L1), supraviețuirea globală a fost de 14,9 luni față de 10.7 luni pentru regimul extrem—o îmbunătățire de 39%. Pentru pacienții cu expresie PD-1 scăzută, supraviețuirea globală a fost de 12,3 luni față de 10,3 luni pentru regimul extrem—o îmbunătățire de 22%.
„mutarea acestor tratamente înainte mai devreme are sens”, a spus Dr.Seiwert. „Dacă mutați agenții de imunoterapie înainte către pacienții cu imunitate foarte competentă, aceștia funcționează mai bine, deși probabil vor fi asociați cu un pic mai multă toxicitate imună.”
Dr.Seiwert a spus că se așteaptă ca pembrolizumab de primă linie să fie aprobat în viitorul apropiat. „Aceste date schimbă practica. Standardul de îngrijire se schimbă literalmente sub picioarele noastre și cred că va continua să se schimbe în următorii câțiva ani. Speranța mea este că, în viitor, nu va fi un tratament unic. Vom personaliza de fapt imunoterapia.”
loc de ameliorare
în KEYNOTE-048, ratele de răspuns obiectiv au fost de fapt mai mici pentru pacienții care au primit pembrolizumab în monoterapie. După cum a explicat Dr.Seiwert, „aceste tratamente sunt foarte diferite de chimioterapie sau terapie vizată. Pacienții trăiesc mai mult, chiar dacă au doar rate de răspuns modeste. Asta vrem cu adevărat să facem: să oferim pacientului mai mult timp și, de asemenea, o bună calitate a vieții.”
potrivit dr.Seiwert, există încă mult loc pentru îmbunătățiri. „Trebuie să ajutăm între 60% și 80% dintre pacienți. Cu toate acestea, cel puțin pentru unii pacienți, avem o dovadă de principiu că putem schimba cursul bolii metastatice.”
combinarea imunoterapiilor
Dr.SOSMAN a explicat rațiunea din spatele combinării anticorpilor anti–PD-1 și anti–CTLA-4. Se bazează pe ” ideea de la ambele capete ale ciclului imunității celulelor T, puteți bloca activarea prezentatoare de antigen, precum și faza efectoare din tumoare.”Deși combinarea nivolumab și agentul anti-CTLA-4 ipilimumab a îmbunătățit supraviețuirea,” dezavantajul combinației este cu siguranță o toxicitate crescută”, a remarcat el.
„trebuie să ne dăm seama cel mai eficient mod de a face studii cu terapii combinate, precum și ce studii sunt cele mai importante de făcut”, a spus Dr.Sosman.
„cred că acești agenți pot juca un rol și în cancerul de cap și gât avansat locoregional”, a comentat Dr.Seiwert. Există un număr mare de studii, folosind în esență inhibitori ai punctului de control ca terapii suplimentare la alte modalități, cum ar fi terapia cu chimioradiație. „Întrebarea este dacă acest lucru va schimba ratele de vindecare”, mai degrabă decât să îmbunătățească supraviețuirea cu câteva luni.
” există, de asemenea, o oportunitate de a da imunoterapie înainte de operație, ca tratament neoadjuvant”, a declarat Dr.Seiwert. „Avem un pic de experiență cu asta acum la aproximativ 10 pacienți. Vedem o contracție dramatică, dar aceasta este încă experimentală.”
prezicerea răspunsului
„există acum un impuls spre testarea biomarker”, a spus Dr.Seiwert. „PD-L1 este un marker modest de ajutor”, a adăugat el, și „poate fi exprimat pe celulele tumorale sau celulele imune.”
în studiile timpurii ale agenților anti-PD-1, „se părea că dacă nu exprimați PD-L1, nu răspundeți”, a spus Dr.Sosman. „Cu toate acestea, acest lucru nu a rezistat, practic în orice boală. Există o relație, dar nu este alb-negru. Pacienții care sunt PD-L1-negativi, oricum îl definiți, pot răspunde în continuare la imunoterapie.”
„pacienții care sunt PD-L1–negativi, cu toate acesteaîl definiți, poate răspunde în continuare la imunoterapie.”
— Jeffrey A. Sosman, MDTweet acest citat
sarcina mutației este acum” cea mai la modă ” ca biomarker, a spus Dr.Sosman. „Aceste mutații nu sunt neapărat legate de conducerea cancerului”, a explicat el. „Tumorile cu cea mai mare rată de mutație sunt cele cu cele mai mari răspunsuri. Nu este peste bord și știm că pacienții cu o rată ridicată de mutație nu pot răspunde și invers, dar este în mod clar un factor.”Cancerele cu rate ridicate de mutație includ cancerul capului și gâtului, a menționat el, și „cu siguranță fumatul este un factor important.”
atât papilomavirusul uman (HPV)-negativ, cât și tumorile HPV-pozitive ale capului și gâtului” se caracterizează prin faptul că au o mulțime de modificări genetice”, a remarcat Dr.Seiwert. „Cu cât aveți mai multe schimbări, cu atât aveți mai multe oportunități pentru sistemul imunitar de a recunoaște cancerul. Cu toate acestea, tumorile sunt inteligente: ei dau în mod inerent modalități în jurul sistemului imunitar.”
„a devenit clar că unele tumori sunt imunologic „reci” și nu sunt inflamate. Aceste tumori nu vor răspunde, iar acele tumori cu inflamație activă răspund. Ele pot fi receptive la anti-PD-1″, a spus Dr.Sosman. „Pentru tumorile reci, trebuie să faceți și mai mult. Ideea de a aduce celule T poate fi abordată în mai multe moduri”, a spus el, inclusiv cu agoniști ai receptorilor, activând anticorpi, generând celulele T necesare. Terapia cu celule T cu receptorul antigenului himeric ar putea fi, de asemenea, utilizată pentru a stimula capacitatea celulelor T ale unui pacient de a recunoaște și ataca cancerul.
toxicitatea punctului de control imun
deși nu se știe ce regimuri vor fi combinate cu agenți anti–PD-1 în viitor, „știm că aproape tot ceea ce le combinați va avea în continuare problema toxicității punctului de control imunitar”, a explicat Dr.Sosman.
autoimunitatea poate afecta orice sistem de organe, dar pielea, organele gastrointestinale (GI), ficatul și organele endocrine sunt cele mai frecvente. Sistemele multiple de organe pot fi afectate, fie concomitent, fie în serie, a revizuit Dr.Sosman. „Toxicitatea apare mai ales în primele 6 luni, dar chiar și după 1 sau 2 ani, vedeți încă unele toxicități. Există pacienți din 2 ani care dezvoltă toxicitate severă și mor ca rezultat. Debutul nu este neapărat previzibil.”
„întotdeauna le spun pacienților că acesta este un tratament natural. Face sistemul imunitar al propriului corp mai puternic. Și le place această idee”, a spus Dr.seiwert. „În același timp, explică și efectele secundare. În principiu, imunoterapia poate genera tulburări autoimune. Cele mai multe dintre ele sunt ușoare, cum ar fi tulburările cutanate. Uneori, cu toate acestea, aproximativ 1% până la 3% din timp, puteți avea un efect secundar grav, cum ar fi pneumonita, care poate pune viața în pericol. Cu toate acestea, dacă este recunoscut devreme, îl puteți trata.”
„marea majoritate a toxicităților sunt complet reversibile”, a spus Dr.Sosman. O excepție este toxicitatea endocrină. „Pacienții pot dezvolta hipotiroidism și probabil vor fi pe levotiroxină pentru întreaga lor viață. Problema cea mai mare este insuficiența suprarenală”, a menționat el. „Acești pacienți, din experiența mea, sunt dependenți de steroizi pe tot parcursul vieții.”
relația toxicitate/eficacitate
există probabil o relație între toxicitate și eficacitate, deși nu este clară și probabil există și o serie de alți factori, a comentat Dr.Sosman. „Le spun pacienților tot timpul, dacă toxicitatea este atât de severă încât opriți terapia, nu înseamnă neapărat că terapia a eșuat. De fapt, poate fi opusul.”
astfel, efectele secundare ale imunoterapiei sunt un indicator esențial, a declarat Dr.Seiwert. „Dacă nu vedeți efecte secundare, nu există niciun efect principal. Cheia este de a le gestiona în mod corespunzător.”El le spune pacienților săi să nu se teamă să menționeze că se confruntă cu un efect secundar sever. El le spune: „dacă aveți un efect secundar sever, este important să știți devreme, deoarece puteți rămâne la tratament dacă îl tratați devreme.”
efecte toxice suprapuse și sinergice
„toxicitatea în general se suprapune complet”, a spus Dr.Sosman. „Singura toxicitate pe care nu cred că am văzut–o vreodată cu anti-CTLA-4, dar o vedem cu PD-1, este cetoacidoza diabetică.”Acest efect secundar a apărut la pacienții care nu au avut diabet și au ajuns la ER cu o glucoză de 700 mg/dL și un pH mai mic de 7. Deși este tratabil, nu este reversibil, deci este ceva de care trebuie să fii conștient”, a remarcat Dr.Sosman.
„severitatea este dependentă de tratament și, cu siguranță, un agent anti–CTLA-4 are mai multă toxicitate decât toți agenții anti–PD-1″, a remarcat el. În plus, ” cu agenți anti–CTLA-4, toxicitatea este dependentă de doză. Acest lucru nu este deloc adevărat cu agenții anti–PD-1″, a spus Dr.Sosman.
administrarea secvențială a doi agenți diferiți ar putea evita toxicitatea. „Cu toate acestea, rechemarea cu același agent poate duce la toxicitate mai des, dar nu 100% din timp”, a remarcat Dr.Sosman. „Un eveniment advers de grad înalt cu o clasă de agenți nu împiedică administrarea în siguranță a celeilalte clase.”
deși numărul terapiilor combinate este în creștere, toxicitatea este bariera majoră pentru imunoterapia combinată mai eficientă, creând un fel de „toxicitate sinergică”, a spus Dr.Sosman. Aproximativ ” 60% din combinații sunt asociate cu toxicități de gradul 3 și 4.”Toxicitatea rară, cum ar fi miozita sau neurotoxicitatea, care pot pune viața în pericol, reprezintă o preocupare serioasă, a împărtășit Dr.Sosman. Cu toate acestea, astfel de decese sunt rare, a menționat el, care apar „la mai puțin de 1% dintre pacienți.”
în cele din urmă, Dr.Sosman a remarcat importanța îngrijirii multidisciplinare. „Trebuie să aveți un grup de interniști cu care sunteți familiarizați, cum ar fi GI, medicina pulmonară, endocrinologie și neuro-oncologie, pentru a vă ajuta să gestionați aceste toxicități.”
dezvăluire: Dr. Seiwert a primit onorarii de la AstraZeneca, Merck și Bristol-Myers Squibb; este consultant/consilier pentru AstraZeneca, Bayer, Roche Molecular Diagnostics, Nanobiotix, Celgene, innascuta Pharma, Merck, Bristol-Myers Squibb, și Aduro Biotech; a primit finanțare de cercetare instituțională de la Merck, Bristol-Myers Squibb, și Jounce Therapeutics; și a primit de călătorie/cazare/cheltuieli de la Merck, Bristol-Myers Squibb, innascuta Pharma, Nanobiotix, Bayer, Roche Molecular Diagnostics, AstraZeneca, și Celgene. Dr.Sosman a primit honoraria de la și este consultant pentru Genentech și MSD.
1. Seiwert T: Imunoterapia pentru cancerul recurent / metastatic al capului și gâtului. 2018 Lurie Cancer Center Multidisciplinar Cap & Gât Simpozion. Prezentat 11 Noiembrie 2018.
2. Sosman J: progrese în imunoterapia pentru cancer. 2018 Lurie Cancer Center cap multidisciplinar și gât simpozion. Prezentat 11 Noiembrie 2018.
3. Sosman J: gestionarea efectelor adverse cu imunoterapie. 2018 Lurie Cancer Center cap multidisciplinar și gât simpozion. Prezentat 11 Noiembrie 2018.
4. Burtness B, Harrington KJ, Greil R, și colab.: KEYNOTE-048: Studiu de fază III cu pembrolizumab de primă linie pentru carcinom cu celule scuamoase cap și gât recurent/metastatic. 2018 Congresul ESMO. LBA8_PR. Prezentat 22 Octombrie 2018.
