context
în majoritatea celor trei decenii care au urmat primei sale descrieri în 1960, Kingella kingae a fost considerată o cauză rară a bolii umane care a fost izolată doar rar de la pacienții cu infecții scheletice și endocardită . Cu toate acestea, de la începutul anilor 1990, îmbunătățirile tehnicilor de cultură și ale metodelor de detectare moleculară, împreună cu familiaritatea crescândă a laboratoarelor clinice de microbiologie cu identificarea sa, au arătat că este semnificativ mai important decât se credea anterior, în special la sugari și copii mici . Acum este recunoscută ca o cauză frecventă de bacteriemie și infecții osteoarticulare la copiii cu vârsta mai mică de patru ani și a fost asociată cu unele cazuri de endocardită complicată rapid progresivă și , deși rareori, cazuri de pneumonie, meningită, infecții oculare, pericardită și peritonită . Există, de asemenea, rapoarte de focare de infecții K. kingae în unitățile de îngrijire de zi .
cu toate acestea, în ciuda acestui fapt, comunitatea pediatrică încă nu cunoaște în mare măsură existența acestui organism. Prin urmare, scopul acestei revizuiri este de a rezuma cunoștințele actuale privind epidemiologia, transmiterea, prezentarea clinică, diagnosticul și tratamentul infecțiilor cu K. kingae la copii. PubMed a fost folosit pentru a căuta toate studiile publicate în ultimii 15 ani folosind cuvintele cheie: „Kingella kingae” și „copii” sau „pediatrie”. Au fost găsite peste 200 de articole, dar numai cele publicate în limba engleză sau care furnizează date bazate pe dovezi au fost incluse în evaluare.
discuție
agentul patogen și identificarea acestuia
K. kingae este un organism facultativ anaerob, hemolitic, gram-negativ, care este dificil de identificat în culturile solide de rutină de sânge sau fluide corporale, cum ar fi lichidul sinovial sau exudatele osoase, deoarece este izolat în mai puțin de 10% din cazurile cu adevărat pozitive. Cu toate acestea, au fost raportate semnificativ mai multe cazuri când exudatele sunt inoculate în flacoane de cultură aerobă a sângelui, în special atunci când probele pozitive sunt subculturate pe o placă de agar de sânge de agar de soia tripticază cu 5% hemoglobină din sânge de oaie sau agar de ciocolată. Această nevoie de tehnici specifice de cultură explică de ce etiologia unui număr de boli invazive datorate K. kingae (în special artrita septică și osteomielita la copiii mici) nu a fost identificată inițial, ducând astfel la definirea „infecțiilor osoase negative ale culturii de origine necunoscută” .
este și mai dificil de identificat K. kingae în probele faringiene cultivate datorită creșterii sale relativ lente și densității ridicate a florei bacteriene rezidente, deși acest lucru poate fi depășit prin utilizarea unui mediu selectiv format din agar de sânge cu vancomicină adăugată pentru a inhiba creșterea florei concurente .
cele mai bune mijloace de detectare a K. kingae sunt testele de amplificare a acidului nucleic recent dezvoltate, deoarece nu numai că sunt semnificativ mai sensibile decât cultura, dar reduc și timpul necesar pentru identificarea bacteriilor de la 3-4 zile la câteva ore. De asemenea, fac posibilă utilizarea secrețiilor faringiene pentru a diagnostica infecțiile invazive K. kingae invazive, așa cum este descris de Ceroni și colab. OMS a utilizat o reacție în lanț a polimerazei (PCR) pentru a identifica etiologia unei infecții osteoarticulare K. kingae din tampoane faringiene . Ei au descoperit că metoda a fost 100% sensibilă și 90,5% specifică, făcând astfel un tampon negativ suficient pentru a exclude infecția cu K. kingae și pentru a solicita măsuri de diagnostic mai invazive. Cu Toate Acestea, K. detectarea kingae în orofaringe a unui copil cu infecție osteoarticulară nu este o dovadă incontestabilă a etiologiei bolii, deoarece rata de transport a organismului în rândul pacienților pediatri este de aproximativ 10-12 % .
mai mult, tastarea moleculară a izolatelor a evidențiat eterogenitatea genomică la speciile K. kingae și a făcut posibilă studierea posibilei asocieri între caracteristicile genetice ale diferitelor tulpini și tendința lor de a provoca boli invazive, precum și relațiile dintre rezistența la antibiotice și distribuția genotipului. Una dintre cele mai utilizate tehnici moleculare este amplificarea și secvențierea polimorfismelor genei rtxA, care este implicată în producerea unei proteine aparținând familiei de toxine RTX care a fost asociată cu virulența K. kingae în măsura în care întreruperea locusului RTX duce la pierderea citotoxicității pentru liniile celulare respiratorii epiteliale, sinoviale și macrofage . Mai mult, când Chang și colab. șobolani infectați cu K. kingae tulpina PYKK081 și tulpina sa izogenică cu deficit de rtxA KKNB100, au descoperit că PYKK081 provoacă o boală fatală caracterizată prin scădere rapidă în greutate, bacteremie, formarea leziunilor abdominale necrotice și histopatologie semnificativă în timus, splină și măduvă osoasă, în timp ce KKNB100 a fost mai puțin toxic și nu a indus scădere în greutate, bacteremie sau modificări histopatologice. În plus, animalele injectate cu KKNB100 au avut un număr semnificativ ridicat de globule albe circulante (WBC), în timp ce numărul șobolanilor injectați cu PYKK081 a fost similar cu cel înregistrat în controalele neinfectate .
utilizarea electroforezei în câmp pulsat (PFGE) a făcut posibilă stabilirea faptului că un număr de K. clonele kingae care sunt purtători asimptomatici relativ frecvent izolați (A, C, G, J, M, R, T și U) joacă un rol marginal în determinarea infecțiilor invazive, în timp ce clonele B, H, K, N și P sunt semnificativ mai frecvent asociate cu dezvoltarea bolii . Acest lucru sugerează că tulpinile mai invazive pot fi eliminate mai rapid din tractul respirator și că persistența lor poate necesita o specializare biologică diferită. De asemenea, s-a constatat că fiecare dintre clonele virulente poate fi responsabilă pentru o boală bine definită, deoarece clona K a fost asociată semnificativ cu bacteremia, clona N cu infecții ale sistemului osos și clona P cu endocardită bacteriană .
s-a arătat inițial că K. izolatele kingae au fost aproape întotdeauna sensibile la majoritatea antibioticelor care sunt administrate de rutină copiilor cu suspiciune de bacteremie sau infecții ale sistemului osos, inclusiv penicilină, ampicilină, cefalosporine de a doua și a treia generație, macrolide, rifampicină, cotrimoxazol, ciprofloxacină, tetraciclină și cloramfenicol, în timp ce oxacilina, clindamicina și daptomicina nu au fost foarte eficiente, iar antibioticele trimetoprim și glicopeptidă nu au avut deloc activitate . Cu toate acestea, rezistența lui K. kingae la antibiotice-lactam au fost raportate mai recent în mod repetat, deși ratele variază foarte mult de la o țară la alta: Basmaci și colab. s-au analizat 778 de izolate din Islanda, SUA, Franța, Israel, Spania și Canada pentru producția de lactamază-lactamază și s-a constatat că izolatele franceze, spaniole și canadiene au fost negative, în timp ce 28,6% din islandeză, 25,0% din americană și 11% din izolatele israeliene au fost pozitive . Distribuția rezistenței la antibiotice a lactamului-lactam în rândul organismelor invazive și transportate nu a fost încă definită cu precizie, dar Yagupsky și colab. s-a găsit producția de enzime în 1,1% din organismele invazive și 15,4% din organismele transportate detectate într-un eșantion de 619 izolate K. kingae din Israel . Această constatare pare să fie confirmată de studiile PFGE privind clonalitatea genotipică a tulpinilor, deoarece producția de lactamază a fost limitată la doar patru din cele 73 de clone identificate (33 În izolate invazive și 56 în izolate de transport), iar aceste patru au fost frecvente în rândul tulpinilor transportate, dar rare în rândul tulpinilor invazive . Cu toate acestea, Basmaci și colab. s-a constatat că toate izolatele lor americane și Islandeze-lactamază-pozitive au aparținut principalei clone PFGE invazive internaționale K/MLST ST-6 și au fost diferite de cele patru Clone israeliene producătoare de lactamază-lactamază fără legătură genetică . Prezența enzimei în izolatele aparținând celei mai mari clone K. kingae invazive la nivel mondial evidențiază posibila răspândire a rezistenței la lactamic și subliniază importanța testării de rutină a tuturor izolatelor clinice K. kingae pentru producerea de lactamază.
transport și transmitere
colonizarea asimptomatică a tractului respirator superior de către K. kingae este extrem de frecventă la copiii care dobândesc agentul infecțios după șase luni de viață ; ulterior, incidența colonizării tinde să scadă la 10-12% până la sfârșitul celui de-al doilea an, înainte de a scădea treptat la niveluri foarte scăzute la copiii mai mari și adulți (Tabelul 1). Acest lucru sugerează că dispariția imunității transmise vertical și socializarea mai mare a copiilor cu vârsta mai mare de șase luni cresc riscul de colonizare, în timp ce maturizarea imunologică progresivă și/sau familiarizarea acumulată cu antigenele K. kingae ca urmare a colonizării mucoaselor duc la dobândirea unei imunități suficiente pentru a eradica organismul din faringe la persoanele în vârstă. Acest lucru pare să fie confirmat de rezultatele unui studiu conceput pentru a evalua dinamica lui K. nivelurile de anticorpi kingae în copilărie, care au arătat că nivelul mediu de IgG este ridicat la vârsta de două luni, scade treptat până la vârsta de 6-7 luni (timpul celor mai mici concentrații), rămâne scăzut până la vârsta de 18 luni și, ulterior, crește .
transportul poate fi continuu timp de săptămâni sau luni sau intermitent, după cum arată rezultatele unui studiu longitudinal de 11 luni al copiilor cu vârsta cuprinsă între 19 și 48 de luni care frecventează un centru de zi din Israel : aproximativ 73% au transportat organismul cel puțin o dată și jumătate l-au transportat timp de cel puțin două luni în perioada de urmărire. Mai mult, colonizarea a fost cea mai mare la sfârșitul iernii și primăverii și a implicat în mod caracteristic orofaringe, deoarece K. kingae nu a fost găsit niciodată în nazofaringe .
copiii colonizați sunt principala cauză a răspândirii agentului patogen. Acest lucru a fost sugerat de faptul că ratele de colonizare sunt semnificativ mai mari la copiii care frecventează centrele de zi decât la populația generală de aceeași vârstă și a fost confirmat de o analiză genetică comparativă a culturii K. kingae izolată de copiii colonizați și de frații și colegii lor de joacă, care a dezvăluit în mod clar profilurile genotipului indistinguizabile ale tulpinilor identificate în ambele grupuri . În plus, deși este asimptomatică la marea majoritate a copiilor, colonizarea este o condiție prealabilă pentru dezvoltarea bolii, iar izolatele identice genotipic au fost recuperate din faringe și fluxul sanguin al pacienților cu infecții invazive cu K. kingae . Pe baza acestor constatări, nu este surprinzător faptul că un număr de focare de boală K. kingae au fost asociate cu centrele de zi : în toate aceste cazuri, k neobișnuit de mare. ratele de colonizare kingae au fost găsite în rândul participanților asimptomatici, iar toate izolatele faringiene detectate în sălile de clasă au fost identice genetic cu cele identificate la pacienți .
manifestări clinice
patogeneza infecției invazive cu K. kingae nu a fost încă definită, dar unele date par să indice că penetrarea acesteia este favorizată de o infecție virală concomitentă capabilă să dăuneze mucoasei orofaringiene. Stomatita și simptomele infecției respiratorii sunt frecvente la pacienții cu boala K. ingaek . Agentul patogen a fost izolat din sângele a patru din 29 de pacienți cu gingivostomatită herpetică primară și s-a sugerat că , după penetrare, poate progresa către tractul respirator inferior sau poate invada fluxul sanguin și ulterior ajunge la sistemul osos, inima sau alte părți ale corpului .
boala infecțioasă invazivă K. kingae se dezvoltă în general la copii mai tineri și altfel sănătoși, iar distribuția sa de vârstă este similară cu cea a transportului. Aproape 90% din cazurile raportate au apărut la copii cu vârsta <5 ani și 60% la cei cu vârsta <2 ani . Ca și în cazul infecțiilor invazive cu Streptococcus pneumoniae și Neisseria meningitidis , infecțiile invazive cu K. kingae sunt mai frecvente la bărbați .
în majoritatea cazurilor, bacteremia K. kingae este detectată concomitent cu infecții ale sistemului osos, cardiovascular, respirator sau nervos central; cu toate acestea, bacteriemia ocultă a fost diagnosticată într-o serie de cazuri, dintre care unele au fost caracterizate printr-o erupție maculopapulară asemănătoare cu cele observate la pacienții cu boală meningococică diseminată . Faptul că K. kingae este identificat în sângele foarte puțini pacienți cu infecție invazivă constatată chiar și atunci când se utilizează metode moleculare sensibile și specifice sugerează că durata bacteremiei este de obicei scurtă .
cea mai frecventă manifestare clinică a infecției invazive cu K. kingae sunt infecțiile osteoarticulare , iar K. kingae este cea mai frecventă cauză a acestor infecții la copiii cu vârsta cuprinsă între șase luni și patru ani : un studiu molecular recent realizat de Ceroni și colab. s-a constatat că 82% din aspirațiile articulare sau osoase ale copiilor cu vârsta <4 ani cu infecție osteoarticulară au fost pozitive . Spre deosebire de infecțiile articulare sau osoase cauzate de alți agenți patogeni bacterieni (în principal Staphylococcus aureus), care au de obicei un tablou clinic sever, infecțiile osteoarticulare cu K. kingae sunt caracterizate în general de manifestări clinice și radiologice ușoare până la moderate și de un răspuns inflamator biologic limitat . Ceroni și colab. a observat că mai puțin de 15% dintre copiii lor au fost febrili, 39% au avut niveluri normale de proteină C reactivă (CRP) și doar 9% au avut un număr ridicat de WBC ; Dubnoz-Raz și colab. au găsit febră la 25% dintre pacienții lor, un număr WBC de >15.000/mm3 în doar aproximativ 50% și niveluri CRP în intervalul normal în 22%. Aceste constatări au condus la dezvoltarea unui algoritm pentru predicția fiabilă a etiologiei K. kingae a unei boli osteoarticulare la copiii mai mici, care include o temperatură corporală de <38 CTC, niveluri CRP de <55 mg/l, un număr WBC de <14.000/mm3 și benzi de <150/mm3 . Cu toate acestea, posibilitatea de a prezice infecțiile osteoarticulare K. kingae pe baza simptomelor clinice ușoare și a reactanților de fază acută este contestată și încă controversată.
artrita septică este diagnosticată în principal în articulațiile mari purtătoare de greutate, cu un număr de lichid sinovial WBC de <50.000/mm3 la aproximativ 25% dintre pacienți, subliniind astfel răspunsul lor inflamator slab . Cu toate acestea, dovezile clinice limitate ale artritei septice datorate K. kingae pot preveni un diagnostic prompt în anumite cazuri, ducând astfel la un risc crescut de morbiditate mai mare din cauza tratamentului întârziat. K. artrita septică kingae a șoldului este un bun exemplu, deoarece poate fi imposibil să se diferențieze de sinovita tranzitorie din motive pur clinice. În încercarea de a îmbunătăți identificarea artritei septice a șoldului, Kocher și colab. a dezvoltat un algoritm specific bazat pe variabile clinice (temperatura corpului la admitere și refuzul de a suporta greutatea) și date de laborator (numărul WBC și rata de sedimentare a eritrocitelor ) care permite excluderea probabilă a artritei septice atunci când numărul WBC și ESR sunt în limitele normale, există febră mică sau deloc și nu există probleme demonstrabile de purtare a greutății . Cu toate acestea , deși algoritmul poate fi valabil în cazul artritei septice datorate altor bacterii, acesta nu poate fi utilizat în cazul K. boala kingae în care toate sau unele dintre variabile se suprapun cu cele găsite în sinovita tranzitorie și variația între laboratoare poate influența rezultatele . Osteomielita implică în principal oasele lungi, dar afectează frecvent oasele care nu sunt de obicei infectate de alte organisme, cum ar fi calcaneul, talusul, sternul și clavicula .
Spondilodiscita este o altă manifestare clinică destul de frecventă a infecției cu K. kingae . La fel ca osteomielita și artrita septică, spondilodiscita datorată K. kingae este diagnosticată în principal la copiii cu vârsta cuprinsă între șase luni și patru ani . Spațiile intervertebrale lombare sunt cel mai frecvent afectate de semne și simptome ușoare până la moderate.
endocardita este cea mai severă manifestare a infecției cu K. kingae. Apare de obicei la copiii care sunt puțin mai în vârstă decât cei care suferă de infecții osteoarticulare și, spre deosebire de osteomielită și artrită septică, este însoțită de febră mare și o creștere semnificativă a nivelurilor de reactanți de fază acută . În iulie 2014 , în literatura de specialitate au fost descriși un total de 42 de pacienți cu endocardită K. kingae, dintre care cel puțin 20% aveau vârsta >4 ani. La momentul prezentării, majoritatea pacienților aveau o temperatură corporală > 39 C, iar valorile medii ale ESR și CRP au fost respectiv 60,4 mm/h și 12,5 mg/dl. Boala valvulară a fost relativ frecventă, în special la copiii mai mari, deși doar o minoritate fusese diagnosticată anterior ca având boli cardiace congenitale. Cu toate acestea, cea mai gravă problemă asociată cu endocardita K. kingae este apariția complicațiilor embolice care pot duce la consecințe neurologice severe, care au apărut în 13 din cele 42 de cazuri descrise: cele mai frecvente sunt accidentul vascular cerebral (77 %) și meningita (46 %), care au dus la moartea a patru pacienți (10 %) . Alte complicații ale endocarditei K. kingae includ insuficiența valvulară, șocul cardiogen, infarctul pulmonar și abcesele paravalvulare .
alte infecții, cum ar fi cele care implică tractul respirator inferior, sistemul nervos central și ochiul, sunt rare . În special, meningita pare să fie diferită de infecțiile mai frecvente cu K. kingae, deoarece, în loc să fie diagnosticată la copiii mai mici, a apărut în principal la adolescenți .
Tabelul 2 rezumă principalele prezentări clinice.
prognostic și tratament
majoritatea infecțiilor cu K. kingae sunt susceptibile la majoritatea antibioticelor orale și parenterale prescrise de obicei pentru copiii febrili tineri și, deși unele tulpini invazive producătoare de lactamază de la lactamus sunt rezistente la antibioticele de la lactamus și necesită o monitorizare adecvată, acestea nu par să condiționeze prognosticul final al bolilor invazive de K. kingae. În consecință, deși nu a fost publicat un studiu comparativ controlat și nu este posibil să se stabilească cea mai bună abordare antibiotică, majoritatea bolilor invazive datorate K. kingae au un curs clinic benign atunci când sunt diagnosticate în mod adecvat. Cu toate acestea, întârzierile de diagnostic și internarea în spital sunt foarte frecvente. Infecțiile scheletice se recuperează, în general, fără sechele, cu condiția să fie tratate imediat și corespunzător, inclusiv spondilodiscită, deși poate rămâne o îngustare persistentă a spațiului intervertebral . Singura excepție este endocardita, în principal datorită complicațiilor sale embolice, dintre care cea mai frecventă este infarctul cerebral . Prin urmare, atunci când se suspectează sau se constată diagnosticul de endocardită K. kingae, autoritățile sanitare recomandă utilizarea promptă a metodelor de laborator adecvate pentru a obține informații privind susceptibilitatea antimicrobiană cât mai repede posibil . Conform prezentării clinice, terapia de primă linie utilizată de obicei pentru osteomielită, artrită septică sau endocardită poate fi recomandată și apoi, dacă K. etiologia kingae va fi confirmată, terapia antimicrobiană poate fi optimizată în funcție de rezultatele testului de susceptibilitate antimicrobiană, dacă este disponibilă sau utilizând o cefalosporină de a doua sau a treia generație.
o problemă încă nerezolvată este modul de gestionare a focarelor de infecție cu K. kingae, dar s-a sugerat că medicamentele antibacteriene profilactice pot fi administrate pentru a preveni alte cazuri de boală. După cum sa constatat că rifampicină, care este deosebit de activ împotriva K. kingae, este secretat în salivă și atinge concentrații mari în mucoasa tractului respirator superior și a fost eficient în eradicarea altor colonizatori faringieni invazivi, cum ar fi Haemophilus influenzae tip b și Neisseria meningitidis, s-a sugerat că trebuie administrat în doză de 10 mg/kg de două ori pe zi timp de două zile, singur sau în asociere cu amoxicilină 80 mg/kg și zi timp de două sau patru zile . Cu toate acestea, utilizarea sistematică a profilaxiei rifampicinei rămâne un subiect de dezbatere, deoarece rezultatele nu au fost întotdeauna satisfăcătoare ca eradicare a K. kingae a fost atins doar la unii dintre copiii tratați sau o nouă colonizare prin aceeași tulpină a fost observată câteva săptămâni mai târziu . Acest lucru nu s-a datorat rezistenței bacteriene, ci a apărut cel puțin parțial din cauza conformității slabe. În plus, utilizarea profilaxiei cu antibiotice este susținută de faptul că nu au fost diagnosticate alte cazuri de boală invazivă K. kingae în centrele de zi afectate, chiar și atunci când câțiva copii continuă să fie colonizați de tulpina invazivă K. kingae . Cu toate acestea, detectarea unui focar de K. infecția cu kingae este încă dificilă, în principal din cauza ratei scăzute de testare A K. kingae. S-a sugerat că un algoritm pentru investigarea și gestionarea grupurilor de infecții invazive K. kingae în centrele de zi ar fi util , dar numeroasele domenii controversate de intervenție și includerea analizelor genetice pentru a ghida managementul fac ca utilizarea sa să fie deosebit de dificilă în zonele geografice în care nu sunt disponibile facilități de laborator adecvate.
