ipoteza Knudson, cunoscută și sub numele de ipoteza cu două lovituri, este ipoteza că majoritatea genelor supresoare tumorale necesită ca ambele alele să fie inactivate, fie prin mutații, fie prin tăcere epigenetică, pentru a provoca o schimbare fenotipică. A fost formulată pentru prima dată de Alfred G. Knudson în 1971 și a condus indirect la identificarea genelor legate de cancer. Knudson a câștigat Premiul de cercetare medicală clinică Albert Lasker din 1998 pentru această lucrare.
Knudson a efectuat o analiză statistică a cazurilor de retinoblastom, o tumoare a retinei care apare atât ca boală moștenită, cât și sporadic. El a menționat că retinoblastomul moștenit apare la o vârstă mai mică decât boala sporadică. În plus, copiii cu retinoblastom moștenit au dezvoltat adesea tumora la ambii ochi, sugerând o predispoziție subiacentă.
Knudson a sugerat că două „lovituri” la ADN au fost necesare pentru a provoca cancerul. La copiii cu retinoblastom moștenit, prima mutație în ceea ce mai târziu a ajuns să fie identificată ca gena RB1, a fost moștenită, a doua dobândită. În retinoblastomul non-moștenit, în schimb, două mutații sau „lovituri” trebuiau să aibă loc înainte ca o tumoare să se poată dezvolta, explicând debutul ulterior.
s-a constatat ulterior că carcinogeneza (dezvoltarea cancerului) depindea atât de mutația proto-oncogenelor (gene care stimulează proliferarea celulelor), cât și de inactivarea genelor supresoare tumorale, care sunt gene care țin proliferarea sub control. Ipoteza lui Knudson se referă în mod specific, totuși, la heterozigozitatea genelor supresoare tumorale. Este necesară o inactivare a ambelor alele, deoarece o singură genă funcțională supresoare tumorale este de obicei suficientă. Unele gene supresoare tumorale s-au dovedit a fi „dependente de doză”, astfel încât inhibarea unei copii a genei (fie prin modificare genetică, fie epigenetică) poate încuraja un fenotip malign, care se numește haploinsuficiență.
