KARAOKE: ulei de Krill versus placebo în tratamentul osteoartritei genunchiului: protocol pentru un studiu randomizat controlat

design de studiu

acest studiu randomizat cu ulei de krill pentru studiul OA al genunchiului (KARAOKE) este un studiu de superioritate multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pe parcursul a 24 de săptămâni. Studiul a fost înregistrat în Registrul australian al studiilor clinice din Noua Zeelandă înainte de recrutare, iar raportarea studiului va fi ghidată de Declarația Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT). Scopul nostru este de a recruta un eșantion de confort de 260 de pacienți cu OA clinic genunchi, dureri de genunchi semnificative și efuziune-sinovită vizualizate pe RMN. Pacienții vor fi recrutați prin intermediul rețelei de studii clinice OA, la spitalele publice australiene din Melbourne, Sydney, Adelaide și Perth și la un institut de cercetare din Hobart, folosind o strategie combinată, inclusiv colaborarea cu medicii generaliști, reumatologi și chirurgi ortopedici, precum și publicitatea prin intermediul rețelelor locale și sociale. Pacienții vor fi încurajați să contacteze asistenta medicală locală prin e-mail sau telefon.

criteriile de includere

criteriile de includere sunt următoarele: bărbați și femei în vârstă de 40 de ani; cu dureri semnificative la genunchi în majoritatea zilelor (definite ca un scor de durere de 40 mm la un VAS de 100 mm); și îndeplinirea criteriilor Colegiului American de Reumatologie (ACR) pentru OA simptomatică a genunchiului , evaluată de un medic, și orice efuziune-sinovită prezentă la RMN (definită ca gradul 1 sau mai mult în funcție de scorul viermilor modificați ).

criterii de excludere

criterii de excludere sunt după cum urmează:

1. leziuni semnificative la genunchi în ultimele 6 luni

2. utilizarea anticoagulantelor, aspirinei cu doze mari sau AINS, deoarece uleiul de krill este contraindicat la astfel de persoane

3. refuzul de a înceta să luați medicamente cu ulei de krill și ulei de pește cu 30 de zile înainte de proces și în timpul procesului (spălare minimă 4 săptămâni)

4. alte forme de artrită inflamatorie (în special artrita reumatoidă și guta)

5. alergie la fructe de mare

6. artroscopie sau chirurgie deschisă în genunchiul” studiu ” în ultimele 12 luni

7. injecții de corticosteroizi (ultimele 3 luni) sau acid hialuronic (ultimele 6 luni) în genunchi index

8. femeile însărcinate sau care alăptează

9. utilizarea oricărui medicament(e) experimental (e) și/sau dispozitive în termen de 30 de zile înainte de randomizare

10. prezența oricărei boli medicale grave care poate împiedica urmărirea la 24 de săptămâni

11. incapacitatea de a oferi consimțământul informat

12. incapacitatea de a avea un RMN (claustrofobie, stimulatoare cardiace, metal în ochi, metal în genunchi care perturbă imaginile în zona de interes)

13. OA severă a genunchiului (îngustarea spațiului articular (JSN)) pe raze X de gradul 3 folosind Atlasul osteoartritei Research Society International (OARSI) )

Randomizare și orbire

participanții la studiu au fost alocați pentru a primi fie ulei de krill, fie placebo într-un raport 1:1 bazat pe numere aleatorii generate de computer folosind un site web central de randomizare găzduit de Universitatea din Tasmania folosind alocare adaptivă (minimizare) . Pe scurt, programul de randomizare a examinat numărul de participanți care au fost alocați în prezent fiecăruia dintre cele două brațe și apoi a ajustat pragurile de randomizare astfel încât brațul cu cei mai puțini participanți să aibă șanse mai mari de a fi selectat. Randomizarea va fi stratificată pe site-ul de studiu și este accesibilă printr-un site web dedicat. Acest lucru va fi realizat de membrii personalului fără implicare directă în studiu.

studiul randomizat controlat va fi unul dublu-orb, atât pacienții, cât și anchetatorii evaluând rezultatele orbite la alocarea tratamentului. Ascunderea alocării și dubla orbire vor fi asigurate prin: 1) utilizarea de softgels identice pentru fiecare grup; 2) măsuri obiective ale modificărilor structurale ale genunchiului efectuate de observatori instruiți orbiți de alocarea grupului; și 3) măsuri subiective luate de asistente medicale de cercetare orbite de alocarea grupului.

deblocarea de urgență va fi permisă în situații limitate care au impact asupra siguranței pacienților studiați. Codul pentru programul complet de randomizare va fi menținut de Universitatea din Tasmania. Pacienții care sunt deblocați vor fi retrași din tratament, dar vor continua să fie urmăriți conform programului de urmărire planificat.

intervenție

persoanele eligibile vor primi zilnic 2 capsule de 1 g de ulei de krill sau placebo timp de 6 luni. Uleiul de krill (produsul Superba Boost) conține 190 mg/g EPA și 100 mg/g DHA. Conținutul total de omega-3 este de 350 mg/g, omega-6 total este de 12 mg/g, prin urmare raportul omega-3 la omega-6 este de 29. Placebo utilizat este un amestec de uleiuri vegetale (ulei de măsline virgin presat la rece, ulei de porumb, ulei de sâmburi de palmier, trigliceride cu lanț mediu), care nu conțin EPA sau DHA și mai puțin de 5 mg/g (0,5%) alte omega-3 (predominant acid oleic (C18:1N9) și acid linoleic (C18:2N6)). Atât uleiul de krill, cât și placebo sunt furnizate în capsule de glicerină opace care nu se disting. O cantitate mică de aromă de vanilie adăugată la coaja de softgels active și placebo pentru a asigura un gust și un miros uniform. Toți pacienții vor continua îngrijirea obișnuită de către practicienii din domeniul sănătății.

procedura de studiu și punctele de timp

asistenții de cercetare vor efectua mai întâi screening-ul prin telefon. Dacă verificările timpurii ale eligibilității studiului sunt favorabile, participanții vor fi rezervați pentru o vizită de screening față în față pentru a determina în continuare eligibilitatea și a explica ce este implicat în studiu. La vizita de screening față în față, pacienții vor completa chestionare, vor avea o radiografie la genunchi și RMN, vor furniza o probă de sânge și vor avea o evaluare clinică de către un medic de studiu pentru a se asigura că sunt îndeplinite criteriile de includere. Genunchiul de studiu va fi definit ca cel cu OA simptomatic care îndeplinește toate criteriile de includere. Dacă ambii genunchi îndeplinesc aceste criterii, medicul de studiu va decide care este genunchiul de studiu, de obicei cel cu cel mai mare scor de durere.

Tabelul 1 prezintă Programul evaluărilor. După screening, vor exista trei vizite de studiu (săptămânile 0, 12 și 24). Aceiași asistenți de cercetare, care sunt orbiți de alocarea tratamentului, vor măsura toate variabilele clinice, vor administra chestionare, vor monitoriza conformitatea și vor înregistra evenimentele adverse la aceste vizite. Out-uri suplimentare de e-mail chestionar va avea loc lunar. Scanările RMN vor avea loc la screening și săptămâna 24; radiografia genunchiului va fi efectuată la screening; probele de sânge sunt prelevate la screening, 12 și 24 de săptămâni, iar probele de urină sunt prelevate la momentul inițial și săptămâna 24.

participanții vor întrerupe implicarea în studiu dacă trebuie să utilizeze medicamente contraindicate (uleiuri marine, anticoagulante, doze mari de aspirină, AINS), nu mai iau medicamente de studiu sau participantul sau anchetatorii site-ului solicită întreruperea.

Asigurarea Calității

pentru a asigura executarea de înaltă calitate a studiului în conformitate cu protocolul, întregul personal al studiului va fi instruit de anchetatorii șefi și va fi prevăzut cu o carte de protocol standard care conține detalii despre procedurile standard de operare, contactele studiului, vizitele, măsurătorile, monitorizarea și formularele de raport de caz. Datele sunt colectate folosind aceleași formulare pe site-uri, aceste date sunt verificate de personalul din Hobart și orice discrepanțe sunt clarificate.

rezultate primare

avem două rezultate primare pentru acest studiu, evaluând îmbunătățirile simptomelor și progresia structurală. Acestea sunt modificări ale durerii genunchiului evaluate de VAS pe parcursul a 24 de săptămâni și modificări ale volumului de efuziune-sinovită evaluate prin RMN. Toate rezultatele și punctele de timp ale evaluării sunt enumerate în tabelul 2.

alte măsuri de rezultat

intensitatea durerii

durerile de genunchi, durerile de spate și durerile de mână vor fi evaluate folosind un VAS de 100 mm, întrebând „pe această linie, gândindu-vă la genunchiul/spatele/cea mai dureroasă mână de studiu, unde ați evalua durerea, folosind ultimele 7 zile ca interval de timp” pe parcursul a 4, 8, 12, 16 și 20 (dar nu 24) săptămâni.

vom evalua , de asemenea, durerea folosind Western Ontario și McMasters Universities osteoartrita Index (WOMAC), de asemenea, în ultimele 7 zile. Cinci elemente ale scalei de durere WOMAC în format VAS de 100 mm vor fi utilizate pentru a evalua durerea în timpul mersului pe o suprafață plană, urcarea și coborârea scărilor, noaptea în pat, așezat sau culcat și în picioare în poziție verticală în ultimele 7 zile. Elementele vor fi însumate pentru a crea un scor total de durere WOMAC (interval 0-500). Articolele Incomplete vor fi abordate în conformitate cu Ghidul utilizatorului WOMAC . Dacă lipsește un singur element, celelalte patru elemente vor fi medii și apoi înmulțite cu cinci. Scorul de durere WOMAC va fi considerat invalid dacă lipsesc mai multe elemente.

funcția genunchiului

funcția genunchiului va fi evaluată utilizând WOMAC . Șaptesprezece elemente ale scalei funcției WOMAC în format VAS de 100 mm vor fi utilizate pentru a evalua funcția în timpul scărilor descendente, ascendente, ridicându-se de la șezut, în picioare, îndoind la podea/ridicând un obiect, mergând pe o suprafață plană, urcând/coborând din mașină, mergând la cumpărături, punând șosete/ciorapi, ridicându-se din pat, scoțând șosete/ciorapi, culcat în pat, intrând/ieșind din baie, așezat, urcând/coborând din toaletă, sarcini casnice grele și sarcini casnice ușoare în ultimele 7 zile. Elementele vor fi însumate pentru a crea un scor total al funcției WOMAC (interval 0-1700). Dacă lipsesc două sau mai puține elemente, elementele rămase vor fi medii și apoi înmulțite cu 17 . Scorul funcției WOMAC va fi considerat nevalid dacă lipsesc mai mult de două elemente.

rezultate imagistice prin rezonanță magnetică

se va efectua o scanare RMN a genunchiului „studiu” (screening, săptămâna 24). Genunchii vor fi fotografiați în planul sagital pe o unitate de rezonanță magnetică de 1,5 T sau 3 T folosind o bobină dedicată genunchiului. Secvențele vor include saturația ponderată a grăsimilor T2 tridimensională (3-D) secvență de ecou rapid de spin (volum de efuziune-sinovită, defecte de cartilaj, BML); saturația ponderată a grăsimilor T1 secvență de achiziție rechemată în gradient 3-D (volumul cartilajului, grosimea cartilajului); și cartografierea T2 (Tabelul 3).

efuziunea genunchiului-sinovita

efuziunea-sinovita este definită ca prezența semnalului echivalent fluid intraarticular pe secvența RMN ponderată T2 (Fig. 1). Se va utiliza un sistem modificat de evaluare a scorului Imagistic prin rezonanță magnetică (WORMS) pentru a evalua efuziune-sinovită (grad 0-3) semi-cantitativ în patru regiuni de interes (ROI; pungă suprapatelară, porțiune centrală, adâncitură femurală posterioară, adâncitură subpopliteală) în ceea ce privește distensia maximă estimată a cavității sinoviale. Cel mai mare scor pentru oricare dintre cele patru ROI va fi folosit ca revărsare maximă a genunchiului. Fiabilitatea intraclass evaluată ca ponderată în 50 de imagini selectate aleatoriu a fost de 0,63–0.75 în diferite subregiuni, iar fiabilitatea interclaselor inter-rater a fost de 0,65–0,79 .

volumul de efuziune-sinovită va fi măsurat folosind o metodă de segmentare semiautomată conform semnalului echivalent fluid intraarticular pe secțiune cu secțiune în fiecare ROI. Redarea finală a volumului 3-D va fi generată folosind software comercial de imagistică internă. Modificarea volumului de efuziune-sinovită se calculează prin scăderea valorilor de bază din valorile de urmărire. Fiabilitatea intra-evaluatorului a fost de 0,97 în întreaga articulație (0,98 în punga suprapatelară și 0,95 în porțiunea centrală). Fiabilitatea inter-evaluatorului a fost de 0,99 în întreaga articulație (0,99 în punga suprapatelară și 0,93 în porțiunea centrală). Volumul efuziune-sinovită a fost puternic corelat cu scorul efuziune-sinovită (rho 1/4 0,77, P < 0,01 pentru Total; rho 1/4 0,91, P < 0,01 pentru punga suprapatelară; și rho 1/4 0,77, P < 0,01 pentru porțiunea centrală) .

diferențierea efuziunilor de sinovită pe imaginile MR necesită administrarea unui agent de contrast (gadoliniu), care poate provoca nefrotoxicitate. Deși acest lucru este rar, nu considerăm că beneficiile unei astfel de diferențieri între sinovită și efuziune justifică riscul pentru participanții la studiu și, prin urmare, nu l-am folosit.

leziunile măduvei osoase

leziunile măduvei osoase (BML) vor fi definite ca o zonă de hiperintensitate prost definită în osul subcondral la RMN. Bml-urile vor fi evaluate pe secvențele ponderate sagitale T2 la situsurile medial tibial, femural medial, tibial lateral, femural lateral și patella folosind un sistem modificat de notare a viermilor . Dimensiunea maximă a fiecărei leziuni va fi, de asemenea, măsurată folosind cursoare software aplicate pe cea mai mare zonă a leziunii, așa cum s-a descris anterior . Am demonstrat un coeficient de corelație intraclasă (ICC) de 0,97 folosind această metodă. Dimensiunea totală a BML va fi calculată ca suma fiecărei leziuni din situsurile tibiale mediale, femurale mediale, tibiale laterale, femurale laterale și patella.

ecografia

genunchii vor fi fotografiați folosind un aparat cu ultrasunete Esaote Mylab 70 VXG Din Perth (Tabelul 4), cu scanări efectuate de un singur sonograf. Imaginile vor fi stocate pentru a fi re-citit pentru a determina fiabilitatea intra-cititor).

sinovita în punga supra-patella va fi definită ca o combinație de hipertrofie sinovială și efuziune (folosind măsuri de rezultat în definițiile reumatologice (OMERACT)) și marcată pe o scară 0-3 cu gradul 0 = fără sinovită, gradul 1 = distensie minimă a adânciturii prin material hipoechoic intern anormal sau anechoic (relativ la țesutul adipos subdermic), gradul 2 = distensie moderată sau mărire a adânciturii prin material hipoechoic intern anormal sau anechoic (relativ la țesutul adipos subdermic) cu material limita superficială concavă și gradul 3 = distensie severă sau mărire a adânciturii prin material anormal hipoechoic intern sau anechoic (relativ la țesutul adipos subdermic) cu limită superficială bombată. Adâncimea efuziunii (mm) va fi măsurată numai în punga suprapatelară (SPP), dintr-o imagine longitudinală liniară mediană, măsurând adâncimea maximă de efuziune în acest plan.

în SPP, Regiunea parapatelară medială și regiunea parapatelară laterală, hipertrofia sinovială, efuziunea și semnalul Doppler de putere (definite folosind definițiile OMERACT ) vor fi marcate ca absente (0) sau prezente (1).

testarea pragului de durere la presiune

testarea pragului de durere la presiune (PPT) se va efectua folosind un algometru de presiune (Fdn200, Wagner Instruments, SUA) cu o suprafață a sondei de 1 cm2, care exercită presiuni de până la 200 N/cm2/2000 kPa. PPT este determinat folosind o intensitate ascendentă a stimulului (rampe în creștere lentă de 50 kPa/s (~0.5 kg/cm2s) aplicat bilateral pe cele trei locuri de testare: articulația afectată (genunchiul, evaluat peste tibial sub linia articulației mediale), o articulație neafectată (articulația radioulnară proximală ipsilaterală) și peste eminența thenară. Participantul la studiu este rugat să notifice examinatorul imediat ce senzația devine dureroasă și presiunea exercitată înregistrată. PPT este determinat de media pragului dintr-o serie de trei intensități de stimul aplicate fiecare ca o rampă în creștere lentă de 50 kPa/s .

criteriile de răspuns OMERACT–OARSI

răspunsul la uleiul de krill va fi evaluat utilizând setul de criterii de răspuns OMERACT–osteoartrita Society International (OARSI). Participanții vor fi clasificați ca răspuns dacă au o îmbunătățire ridicată a durerii (folosind SAV) sau a funcției (folosind scala funcției WOMAC) de 50% și modificarea absolută 20; sau dacă au o modificare relativă pozitivă (20%) sau absolută (10) în două din trei de durere, funcție sau evaluarea globală a pacientului.

forța musculară a membrelor inferioare

forța musculară a membrelor inferioare este un corelat cheie al durerii și crește de obicei atunci când durerea se reduce . Vom evalua rezistența piciorului membrelor inferioare în ambele picioare simultan, folosind un dinamometru (contor Muscular TTM, Tokyo, Japonia) așa cum s-a descris anterior . Acest lucru se face în dublu exemplar și se utilizează media celor două estimări. Mușchii măsurați în această tehnică sunt în principal cvadricepsul și flexorii șoldului. Estimarea de repetabilitate publicata anterior (Cronbach ‘ s XV) pentru aceasta metoda este de 0,91 .

măsura durerii osteoartritei intermitente și constante

durerea osteoartritei intermitente și constante (ICOAP) este o măsură specifică OA multidimensională concepută pentru a evalua în mod cuprinzător experiența durerii la persoanele cu OA de șold sau genunchi. Aceasta include intensitatea durerii, frecvența și impactul asupra dispoziției, somnului și calității vieții, independent de efectul durerii asupra funcției fizice , în ultimele 7 zile. Conține 11 articole în două domenii cu două elemente suplimentare privind predictibilitatea durerii intermitente și utilizează scale de evaluare cu cinci categorii de răspuns, de ex., „deloc”,” ușor”,” moderat”,” sever „și” extrem”. Fiecare element ICOAP este marcat de la 0 la 4; datele lipsă sunt tratate conform regulilor din Ghidul utilizatorului . Scorurile sunt produse pentru fiecare subscală separat prin însumarea scorurilor subscalei pentru fiecare articol și apoi normalizarea fiecărui scor de la 0 (fără durere) la 100 (durere extremă). ICOAP este fiabil (Cronbach ‘ s 0.93, ICC 0.85 ) și valabil .

calitatea vieții

calitatea vieții va fi evaluată utilizând chestionarul de evaluare a calității vieții (AQoL-6d), care evaluează șase dimensiuni punctate separat (viață independentă, relații, sănătate mintală, Coping, durere și simțuri), fiecare cu numere de elemente variabile și niveluri de răspuns . AQoL-6D are proprietăți psihometrice bune . Scorurile utilităților vor fi calculate pe baza metodelor publicate pe site-ul AQoL cu un interval 0-1 unde 0 indică cea mai proastă stare de sănătate și 1 cea mai bună.

probe de sânge

probele de sânge De Post vor fi obținute de la participanții la studiu la screening, 12 și 24 de săptămâni. Probele vor fi analizate pentru glucoză în condiții de repaus alimentar, lipide (total, HDL și LDL) și hsCRP. Sângele va fi fie testat în stare proaspătă, fie depozitat la − 80 ct.

alte evaluări

radiografii

la screening se va efectua o radiografie anteroposterioară în picioare semiflexată a genunchiului de studiu. Razele X vor fi marcate pentru îngustarea spațiului articular și osteofite pe o scară de patru puncte (0-3) folosind Atlasul OARSI . În mâinile noastre, această metodă are o reproductibilitate foarte mare, cu un ICC de 0,98 pentru îngustarea spațiului articular și 0,99 pentru osteofite .

antropometrie

acestea includ înălțimea (stadiometru) și greutatea (cântare electronice) și indicele de masă corporală (IMC) (Greutate/înălțime2) măsurat la săptămânile 0, 12 și 24.

painDETECT

durerea neuropatică va fi evaluată prin chestionarul painDETECT (− 1 până la 38) la screening pentru a furniza informații privind nivelul contribuțiilor nociceptive și/sau neuropatice la durere. Un scor painDETECT < 12 este definit ca durere neuropată puțin probabilă și 13-18 ca durere neuropată posibilă .

medicația concomitentă

utilizarea medicamentelor pentru durere va fi înregistrată prin chestionar la toate vizitele. Participanții vor fi rugați să mențină medicamentele cât mai stabile (inclusiv AINS) și să utilizeze paracetamolul ca medicament de salvare. Utilizarea uleiului de pește și krill în timpul studiului nu va fi permisă, iar utilizarea trebuie să înceteze cu 2 săptămâni înainte de randomizare. Participanții care încep terapia anticoagulantă vor fi retrași din studiu. Vom evalua utilizarea analgezică din datele privind medicamentele.

ghicitul tratamentului și aderența

participanții la studiu vor fi întrebați ce tratament cred că au primit la evaluările de 12 și 24 de săptămâni cu următoarele opțiuni: ulei de krill, placebo sau nu sunt siguri.

aderența la tratament va fi, de asemenea, evaluată la evaluările de 12 și 24 de săptămâni prin metode standard de numărare a pilulelor .

evaluarea siguranței

evenimentele Adverse vor fi monitorizate pe tot parcursul studiului. Monitorizarea standard a siguranței și eficacității va fi efectuată prin vizite regulate față în față și apeluri telefonice între vizite. Pacienții sunt rugați să raporteze spontan orice evenimente adverse personalului de cercetare. Detaliile evenimentului advers și relația acestuia cu intervenția în studiu vor fi înregistrate și raportate comitetelor locale de etică a cercetării umane în conformitate cu cerințele comitetelor individuale.

calcule de dimensiune a eșantionului

folosind date dintr-un alt studiu efectuat în centrul nostru , presupunând o diferență de 10 mm între uleiul de krill și placebo pe scala de durere VAS (reducerea scorurilor de durere VAS în grupul placebo cu − 15,5 25,5 mm în decurs de 12 săptămâni) și folosind ipoteze de 90% putere și 5% probabilitate de eroare de tip 1 (alfa = 0,05), vom avea nevoie de 234 de participanți. Ajustarea pentru pierderea de 10% la follow-up, avem nevoie de 260 de participanți (130 în fiecare braț). Pe baza datelor privind volumul de efuziune-sinovită în vitamina D RCT pentru genunchi OA, au existat 13,7 ml (SD = 10.7) în grupul placebo și 13,6 ml (8,1) în grupul activ (la cei cu efuziune-sinovită la înrolare, adică 60%) la momentul inițial . Cu 234 de subiecți vom avea 90% putere pentru a detecta o diferență de 4, 5 ml. Este probabil că vom vedea cel puțin o reducere a acestei cantități cu un tratament care vizează în mod eficient inflamația. Ce nivel reflectă semnificația clinică este incert, dar acest nivel este de aproximativ 2,5 ori mai mare decât modificarea care ar putea fi așteptată cu eroarea de măsurare. Mai mult, datele modelate din cohorta noastră Tasmaniană pe termen lung demonstrează că o reducere a dimensiunii efuziune-sinovită cu 4,5 ml va reduce nevoia de înlocuire articulară cu 30% pe parcursul a 13 ani (date nepublicate).

analiză statistică

analizele primare vor fi analize de intenție de tratare a rezultatelor primare și secundare. Analizele per protocol vor fi efectuate ca analize secundare.

modificările durerii genunchiului, dimensiunii efuziunii genunchiului-sinovită și orice alte rezultate care au fost colectate utilizând o scală liniară vor fi analizate utilizând un model mixt liniar cu tratamentul, luna și interacțiunea lor (tratament luna a șasea) ca covariabile, precum și rezultatul măsurat la momentul inițial și interacțiunea inițială cu luna. Incidența evenimentelor adverse va fi evaluată utilizând regresia binomială log. Datele corelate din cadrul centrelor de testare și măsurile repetate vor fi abordate folosind Centrul de testare și identificarea pacientului ca interceptări aleatorii. Luna va fi tratată ca efect aleatoriu pentru a permite efecte diferite de tratament în rândul pacienților în timp. Sensibilitatea modelelor la structură pentru efectele aleatorii și structurile de covarianță va fi evaluată folosind teste ale raportului de probabilitate. Modificarea măsurilor de rezultat în cadrul fiecărui grup și diferențele de modificări între grupuri de la momentul inițial la cel de urmărire vor fi calculate utilizând combinații liniare ale coeficienților estimați. Dacă există dezechilibre inițiale în covariabile între grupurile de tratament, vom lua în considerare ajustarea pentru acestea în funcție de faptul dacă considerăm dezechilibrul ca fiind semnificativ clinic. Datele lipsă cauzate de pierderea urmăririi și non-răspunsurile vor fi abordate prin adăugarea de variabile care au date complete la momentul inițial și pot explica lipsa modelelor de regresie.

analiza secundară pentru datele lipsă va fi efectuată la persoanele cu aderență completă la medicamente (de exemplu, > 80% din softgels) și folosind imputarea. Variabilele de bază cu date complete vor fi utilizate pentru imputarea datelor presupunând că lipsesc la întâmplare.

se vor efectua analize de subgrup pentru a examina care subgrupuri pot răspunde mai bine la tratament. Acestea vor include dimensiunea efuziunii, OA radiografică a genunchiului, co-patologia prezentă la RMN, caracteristicile durerii, nivelurile markerilor inflamatori și măsurile lipidelor serice. Semnificația statistică va fi setată ca o valoare p față-verso < 0,05.

integritatea și gestionarea datelor

datele vor fi înregistrate folosind formulare de raport de caz și prelucrate central la Institutul Menzies pentru Cercetări Medicale, Universitatea din Tasmania. Copiile tipărite ale formularelor de raport de caz vor fi stocate într-o zonă blocată la fiecare loc de studiu cu acces securizat și restricționat. Datele electronice vor fi stocate pe servere protejate prin parolă cu acces restricționat. Toate datele colectate vor fi păstrate strict confidențiale. Backup-uri zilnice ale tuturor datelor electronice vor avea loc pentru a minimiza orice risc de date pierdute. Transferul de date va fi criptat cu toate datele de-identificate. Doar membrii echipei de cercetare care trebuie să contacteze pacienții studiați, să introducă date sau să efectueze controlul calității datelor vor avea acces la informațiile despre pacienți.

după finalizarea studiului, copiile pe hârtie ale datelor vor fi arhivate într-un spațiu de stocare securizat. Identificatorii nu vor fi eliminați în cazul în care este necesară urmărirea pacienților studiați; cu toate acestea, datele electronice vor continua să fie păstrate într-o bază de date electronică securizată. Aceasta va rămâne protejată prin parolă și cu acces acordat numai investigatorilor studiului, cu excepția cazului în care echipa de studiu autorizează altfel.

retragere

dacă pacienții se retrag din studiu înainte de 6 luni de urmărire, motivul și data vor fi înregistrate. Un RMN precoce va fi luat în considerare pentru participanții care nu pot face vizita finală.

roluri și responsabilități și monitorizare

Universitatea din Tasmania (în calitate de sponsor al studiului) și anchetatorii principali sunt responsabili pentru toate aspectele procesului, inclusiv proiectarea, comportamentul și supravegherea. Investigatorii principali vor monitoriza desfășurarea și progresul proiectului la fiecare amplasament. Coordonatorul studiului va vizita fiecare site de studiu pentru a se asigura că toate procedurile de studiu sunt conforme cu protocolul de studiu. Investigatorii principali și echipa de cercetare vor avea teleconferințe periodice pentru a asigura executarea eficientă a studiului și monitorizarea continuă a progresului studiului, cu documente sumare difuzate după fiecare întâlnire. Uleiul de Krill are un profil de siguranță bun și este disponibil fără prescripție medicală, deci nu intenționăm să folosim o placă de monitorizare a siguranței datelor. Studiul este, de asemenea, monitorizat la fiecare loc de către un reumatolog practicant.

planuri de diseminare

rezultatele acestui studiu vor fi prezentate la conferințe și publicate în reviste științifice. Orice note sau publicații care decurg din cercetarea noastră vor fi de-identificate. Vor fi prezentate doar rezultatele statistice agregate.

rezultatele proiectului vor fi diseminate pentru a studia pacienții folosind un limbaj non-tehnic. Diseminarea rezultatelor globale ale studiului la pacienți va avea loc într-o manieră dezidentificată și se va baza pe întreaga populație studiată. Lucrarea științifică va fi disponibilă pentru diseminare participanților la studiu.