scopul cercetării
obiectivele noastre generale sunt de a proiecta, sintetiza chimic și caracteriza farmacologic noi agoniști și antagoniști pentru cele patru subtipuri de receptori de adenozină (ARs) și opt subtipuri de receptori P2Y și de a explora potențialul lor condiții de boală umană.
cercetare curentă
sunt un chimist medicinal cu interese în structura și farmacologia receptorilor și în dezvoltarea de medicamente care acționează ca agoniști sau antagoniști ai receptorilor cuplați cu proteina G (GPCR). Accentul meu actual este pe receptorii pentru purine, cuprinzând atât receptorii de adenozină, cât și receptorii P2, care sunt activați de ATP, UTP și alte nucleotide extracelulare. Laboratorul meu a adoptat o abordare interdisciplinară pentru a studia aspectele chimice și biologice ale acestor receptori. Am folosit abordări convergente de modelare, mutageneză și activitate structurală pentru a aduna informații despre structura tridimensională a receptorilor și relația sa cu funcțiile de legare și activare. Determinarea structurilor cristalografice cu raze X ale receptorului P2Y1 și a unui receptor de adenozină A2A legat de agonist de către laboratorul nostru în colaborare cu Ray Stevens de la Scripps Research Institute oferă o nouă cale de proiectare a medicamentelor care acționează la acești receptori. Am dezvoltat o abordare congener funcționalizată a proiectării medicamentelor care permite includerea grupurilor reporter, cum ar fi fluoroforii. Liganzii noi (molecule mici) pentru acești receptori sunt dezvoltați folosind abordări sintetice clasice și, de asemenea, prin metode semiraționale bazate pe modelarea moleculară și proiectarea șabloanelor. Receptorii sunt modelați computerizat prin omologie la GPCR-uri cu structură cunoscută, iar modelele de recunoaștere a ligandului sunt testate și rafinate folosind mutageneza direcționată pe site a proteinelor receptorului. Recent, implicarea buclelor extracelulare ale GPCR-urilor a fost implicată în legarea receptorilor moleculelor mici. Suntem interesați în corelarea structurii receptorilor și a medicamentelor moleculare mici cu proprietăți farmacologice.
substanțele dezvoltate ca agenți puternici și selectivi care acționează prin adenozină și receptorii P2 s-au dovedit utile ca sonde farmacologice și au potențial pentru tratarea bolilor sistemului nervos central, sistemului imunitar și sistemului cardiovascular. Realizările recente includ proiectarea și sinteza agoniștilor și antagoniștilor receptorilor de adenozină A3 foarte puternici și selectivi, utilizând o combinație de screening de bibliotecă și optimizarea liganzilor receptorilor de adenozină cunoscuți. Aceste substanțe s-au dovedit a fi eficiente în modelele de tratament pentru glaucom, cancer, accident vascular cerebral și ischemie cardiacă. Doi agoniști selectivi ai receptorilor de adenozină A3 dezvoltați în laboratorul nostru sunt în prezent în studii clinice pentru carcinom hepatocelular, glaucom, psoriazis și artrită reumatoidă. Am publicat recent în colaborare cu Daniela Salvemini de la Universitatea St. Louis efectul protector al agoniștilor A3 în modelele animale de durere neuropatică. Această afecțiune poate însoți tratamentul cu medicamente chimioterapeutice pentru cancer. Astfel, agoniștii A3 ar putea reduce acest efect secundar și ar permite continuarea tratamentului anti-cancer care salvează viața. Am descoperit agoniști A3 foarte specifici care reduc durerea neuropatică la șoarece și șobolan și împiedică dezvoltarea acesteia. Am descoperit recent un agonist al receptorului de adenozină A1 care are efecte antiseizure la șoareci fără unele dintre efectele secundare asociate cu astfel de agoniști în trecut. Am sintetizat primii antagoniști selectivi ai receptorului P2Y1 prin funcționalizarea nucleotidelor adeninice. Antagoniștii au fost optimizați cu ajutorul modelării omologiei receptorilor. Aceste substanțe s-au dovedit a fi eficiente în modelele de tratament anti-trombotic, datorită blocării efectelor proagregatoare ale ADP. Sondele farmacologice proiectate în secțiunea noastră au fost utilizate pentru a demonstra legătura dintre receptorii purinici și apoptoză (moartea celulară programată). Agoniștii receptorilor de adenozină A3 la concentrații scăzute și agoniștii receptorilor P2Y6 au efecte antiapoptotice. Mai mult, agoniștii P2Y6 promovează eliberarea insulinei în celulele insulelor pancreatice. În prezent explorăm rolul diferiților receptori P2Y la șoarece.
o altă metodă potențială de utilizare a efectelor protectoare ale activării AR a fost realizată prin ingineria receptorilor. Receptorii de adenozină A3 mutanți activi constituenți, în principiu, ar putea fi livrați de vectori vizați de țesut pentru terapia genică. În plus, am introdus abordarea neoceptorilor, destinată și unei eventuale utilizări în terapia genică, în care site-ul de legare agonist presupus este reproiectat pentru a accepta doar molecule agoniste modificate într-un mod complementar. O perspectivă asupra recunoașterii agoniștilor de către receptori poate fi obținută folosind mutageneză direcționată pe site și modelare moleculară. Explorăm această abordare conceptual cu liganzi agoniști personalizați („neoligandi”) care sunt selectivi pentru neoceptor și nu pentru receptorul nativ, în combinație cu mutageneza receptorilor. Conceptul de neoceptor a fost aplicat până în prezent receptorilor de adenozină A1, a2a și A3.
aplicând cercetarea noastră
liganzii noștri receptori selectivi sunt utilizați ca sonde farmacologice ale rolului nucleozidelor și nucleotidelor extracelulare în creier și în țesuturile periferice. Mai mult de 35 de compuși din laboratorul nostru sunt disponibili comercial ca instrumente de cercetare și sunt utilizați pentru a avansa cercetarea în sute de laboratoare (PDF, 175,4 KB) . Studiile noastre interne și colaborările externe includ studii ale rolului acestor receptori și tratamente posibile pentru tromboză, boala Parkinson, boli inflamatorii, cancer, diabet, durere neuropatică cronică și epilepsie.
necesitatea unui studiu suplimentar
relația dintre structura medicamentului și activitatea biologică necesită o examinare suplimentară. Studiul GPCR, inclusiv receptorii purinergici, oferă căi promițătoare pentru dezvoltarea unei noi terapii medicamentoase pentru tratarea bolilor cronice.
