microarrays ADN au arătat că keratoacantomul actinic și carcinomul cu celule scuamoase cutanate sunt entități distincte cu semnături moleculare unice (Figura 2). Studiul nostru a identificat gene exprimate diferențiat și căi moleculare îmbogățite atunci când keratoacantomul este comparat cu carcinomul cu celule scuamoase și pielea normală, punând o bază solidă pentru separarea lor la nivel molecular. Datele noastre au arătat 1449 de gene exprimate diferențiat între keratoacantom și carcinom cu celule scuamoase (>5 FC: P<0,01). Numărul mare de gene exprimate diferențiat sugerează că keratoacantomul nu este doar o leziune distinctă, ci este, de asemenea, semnificativ diferit molecular de carcinomul cu celule scuamoase. Studiul nostru microarray anterior al leziunii precursoare strâns legate, keratoza actinică8 a arătat doar nouă gene care au fost exprimate diferențiat de carcinomul cu celule scuamoase (>2 FC: P<0,05). Entitățile suplimentare care sunt molecular distincte de carcinomul cu celule scuamoase includ pielea normală8 și hiperplazia pseudoepiteliomatoasă: 9 382 și, respectiv, 703 gene exprimate diferențiat (>2 FC: P<0,05) în studiile noastre anterioare cu microarray.
alte studii au arătat în mod similar că keratoacantomul și carcinomul cu celule scuamoase sunt distincte molecular. Unul dintre primele studii moleculare care utilizează pierderea heterozigozității a arătat diferențe multiple între keratoacantom și carcinomul cu celule scuamoase.11, 12 frecvența pierderii heterozigozității pentru keratoacantoame a fost scăzută, cu pierderi izolate la 9p, 9q și 10Q. aceste rezultate au fost în contrast cu carcinomul cu celule scuamoase, unde pierderea heterozigozității a fost frecventă pe brațele cromozomiale 3p, 9P, 9q, 13Q, 17p și 17Q.11, 12 studii mai recente CGH array au arătat diferențe semnificative între keratoacantom și carcinomul cu celule scuamoase în distribuția numărului de clone aberante și aberații recurente între ele.13, 14 Li și colab. 14 au prezentat aberații recurente în keratoacantoame pe cromozomii 17, 19, 20 și X în aproximativ o treime din cazuri. Aberațiile recurente în carcinoamele cu celule scuamoase au fost găsite în 40% din carcinoamele cu celule scuamoase de pe cromozomi 7, 8, 10, 13, 17, și X, cu pierderi pe anumite regiuni de 17P și 17Q recurente în 50% din eșantioane. De asemenea, un pește recent studiat a arătat că aberațiile numărului de copii ale genei EGFR și MYC au fost mai frecvente în carcinomul cu celule scuamoase decât keratoacantomul.15
au existat multe dezbateri cu privire la faptul dacă keratoacantomul este o leziune reactivă/hiperplastică sau neoplazică. Pentru a obține o perspectivă asupra patogenezei keratoacantomului, ne-am concentrat asupra funcțiilor biologice moleculare modificate și a căilor canonice în compararea keratoacantomului cu pielea normală, iar rezultatele sugerează că keratoacantomul este neoplazic. Două dintre cele trei căi canonice de top: mecanismele moleculare ale cancerului și semnalizarea integrinei sunt bine cunoscute a fi implicate în neoplazie.8 am revizuit anterior calea de semnalizare a integrinei și rolul său pretins în carcinogeneza carcinomului cu celule scuamoase.8 patru dintre cele cinci căi biologice moleculare cele mai semnificative dereglementate în keratoacantom sunt legate de tumorigeneză și includ dezvoltarea celulară, creșterea și diferențierea celulară, ciclul celular și mișcarea celulară. În sprijinul suplimentar al keratoacantomului ca leziune neoplazică, studiile moleculare discutate anterior au arătat aberații moleculare, inclusiv pierderea heterozigozității și aberații ale numărului de copii de către CGH, care ar fi de așteptat într-o leziune neoplazică.11, 12, 13, 14 aceste descoperiri moleculare ar fi neobișnuite într-un proces reactiv sau hiperplastic.
unele dintre cele mai reglate gene în compararea keratoacantomului cu pielea normală sunt implicate în neoplazie și includ MALAT-1, S100A8 și EHF (FCs=216,93, 156,65 și 69,28). MALAT-1 este un ARN lung necodificator despre care se crede că induce migrarea și creșterea tumorii posibil prin modularea caspazei-3, -8, Bax, Bcl-2 și Bcl-xL.16 supraexprimarea SA s-a dovedit a fi asociată semnificativ cu metastaze și prognostic slab în carcinoamele colorectale, pulmonare, prostatice, pancreatice și cervicale.16, 17, 18 EHF face parte din familia ETS de factori de transcriere care s-au dovedit a participa la o varietate de funcții celulare, inclusiv dezvoltarea, diferențierea, proliferarea, apoptoza, migrația, remodelarea țesuturilor, invazia și angiogeneza.19 fuziuni ale genelor ETS cu alte ținte au fost descrise în sarcomul Ewing, leucemia mielomonocitară cronică și carcinomul de prostată.20 S-a demonstrat că EHF este reglat diferențiat în carcinoamele de prostată, ovariene seroase și mamare.19, 20, 21 S100A8 este o proteină de legare a calciului care a fost, de asemenea, reglată în studiul nostru, comparând carcinomul cu celule scuamoase cu hiperplazia pseudoepiteliomatoasă și carcinomul cu celule scuamoase cu pielea normală.8, 9 este implicat în reglarea diferitelor procese celulare, iar rolul său în tumorigeneză a fost discutat anterior.9
mulți cred că keratoacantoamele sunt neoplasme regresive benigne. S-a emis ipoteza că aceste leziuni pot fi derivate din folicul și pot suferi apoptoză asemănătoare involuției catagenice a foliculului pilos.1, 2, 5, 6, 7 datele noastre susțin această ipoteză prin afișarea unei reglări ascendente proeminente a căii morții/apoptozei celulare biologice moleculare și a căii canonice de semnalizare a endocitozei mediate de clatrin în compararea keratoacantomului cu pielea normală (Tabelul 3). Mai multe dintre cele mai ridicate gene exprimate diferențiat (CALM1, TP63, YWHAZ, CALR, MMP1, S100A8 și ARHGEF12) se presupune că sunt implicate în moartea/apoptoza celulară. Reglarea în sus a acestor căi poate explica comportamentul benign al keratoacantomului.
mai multe studii imunohistochimice au arătat, de asemenea, că apoptoza are un rol în regresia keratoacantomului. Un studiu a distins keratoacantomul de carcinomul cu celule scuamoase, arătând că keratoacantomul a exprimat markeri asociați cu inițierea (receptorul citolitic P2X7) și fazele de finalizare ale (tunelului) apoptozei.22 alții au arătat că keratoacantomul exprimă puternic proteinele bax și bak, care sunt considerate esențiale pentru executarea apoptozei.23 un alt studiu examinat keratoacantoamele a arătat o expresie mai mică a proteinei Anti-apoptotice Bcl-xL, care este în concordanță cu un posibil rol al apoptozei în regresia keratoacantomului.24 BCL-2 este o proto-oncogenă implicată în protejarea celulelor împotriva apoptozei și s-a dovedit că a scăzut expresia în regresarea keratoacantoamelor.23,25
presupunem că îmbogățirea proeminentă a căii de semnalizare a endocitozei mediate de clatrin poate fi cauzată de apoptoza mediată de granzyme. Celulele T citotoxice și celulele ucigașe naturale utilizează proteine efectoare litice de perforină și granzime pentru a elimina celulele țintă. Celulele T citotoxice s-au dovedit a juca un rol important în regresia keratoacantomului.26 Thiery și colab.27 a arătat că perforina eliberată de celulele T citotoxice activează endocitoza dependentă de clatrină și dinamină pentru a facilita internalizarea perforinei și granzimei de către celulele țintă după eliberarea lor. Acesta este primul pas critic care inițiază apoptoza celulelor țintă și poate explica reglarea ascendentă a semnalizării endocitozei mediate de clatrin.
modelul de apoptoză mediat de granzyme poate explica, de asemenea, reglarea ascendentă proeminentă a proteinelor care leagă calciul CALM1 (FC=73,16). CALM1 codifică calmodulina care este un membru al familiei de proteine care leagă calciul EF-hand. Codifică o proteină care leagă calciul, care este una dintre cele patru subunități ale fosforilazei kinazei. În modelul apoptozei mediate de granzyme, acțiunea perforinei creează pori în membrana celulară plasmatică a celulei țintă, permițând tranzitoriu Ca2 în celulă. Afluxul de Ca2 duce la un răspuns de reparare a membranei rănite, unde lizozomii și endozomii fuzionează cu membrana plasmatică pentru a resigila membrana deteriorată. Acest răspuns protejează celulele țintă de necroză și le permite să se supună procesului mai lent, dependent de ATP, al apoptozei mediate de granzyme.27 Calmodulina este o proteină de legare a calciului care poate avea un rol în acest răspuns. Creșterea calciului intracelular în asociere cu apoptoza mediată de FAS asociată calmodulinei a fost demonstrată în linia de celule B umane FMO, celulele Jerkat, osteoclastele și celulele colangiocarcinomului.28
rolul S100A8 în tumorigeneză a fost discutat anterior. Cu toate acestea, S100A8 printr-un complex cu S100A9 s-a dovedit, de asemenea, că are un rol în apoptoza tumorală în limfomul de șoarece și liniile celulare de leucemie umană, liniile celulare de carcinom cervical și liniile celulare de carcinom de colon.29, 30, 31 s-a demonstrat că complexul S100A8/A9 induce efecte inhibitoare asupra proliferării și invazivității celulelor tumorale30 prin excluderea zincului din celulele țintă și prin legarea la receptorii de suprafață ai celulelor țintă.31
noi credem că keratoacantomul este o entitate distinctă, separată de carcinomul cu celule scuamoase. Noi și alții au arătat că keratoacantomul și carcinomul cu celule scuamoase au semnături moleculare unice.11, 12, 13, 14 în plus, există o preponderență a dovezilor că keratoacantomul și carcinomul cu celule scuamoase au caracteristici clinicopatologice distincte.1, 2, 5, 6, 7 genele diferențiate exprimate și căile biologice moleculare îmbogățite care separă keratoacantomul de pielea normală sugerează că keratoacantomul este un neoplasm care poate regresa din cauza reglării superioare a căii de moarte/apoptoză celulară. Mai mult, credem că keratoacantoamele actinice ar trebui tratate conservator și sperăm că descoperirile noastre vor ajuta la prevenirea tratamentelor radicale, inclusiv excizia largă, radioterapia și disecția gâtului pentru acest neoplasm scuamos involutiv benign.