de Emily F. Collier, MD; Roy S. Herbst, MD, PhD; și Sarah B. Goldberg, MD, MPH
postat: August 14, 2019
KEYNOTE-010 este un studiu deschis de fază II/ III care a comparat pembrolizumab (2 mg/kg sau 10 mg/kg la fiecare 3 săptămâni) cu docetaxel la pacienții tratați anterior cu NSCLC avansat cu un scor al proporției tumorale PD-L1 (TPS) de 1% sau mai mare (Fig. 1). Tratamentul a fost continuat timp de până la 35 de cicluri (aproximativ 2 ani), cu opțiunea reluării tratamentului cu un al doilea ciclu de pembrolizumab la progresie. Obiectivele finale principale au fost supraviețuirea globală (SG) și supraviețuirea fără progresia bolii (SFP), cu obiective finale secundare ale ratei globale de răspuns și duratei răspunsului. Rezultatele analizei inițiale au fost publicate în The Lancet în 2016 și au demonstrat o îmbunătățire semnificativă a sg la o urmărire mediană de 13 luni, cu un SG median de 12,7 luni pentru pembrolizumab față de 8,5 luni pentru docetaxel (RR 0,61; p < 0,0001).1 Acest lucru a condus la aprobarea Administrației SUA pentru alimente și Medicamente a pembrolizumab la pacienții cu NSCLC metastatic tratat anterior ale căror tumori exprimă PD-L1 (TPS 1%).
rezultatele de la KEYNOTE-010 au făcut parte dintr-o revoluție terapeutică în gestionarea NSCLC și au stimulat adaptarea aproape universală a imunoterapiei ca tratament de linia a doua pentru această boală. Rezultate similare cu alți inhibitori ai punctului de control PD-1 / PD-L1,cum ar fi nivolumab2, 3 și atezolizumab4, au cimentat rolul imunoterapiei în tratamentul NSCLC. Studiul KEYNOTE-010 a fost, de asemenea, primul studiu de fază III publicat pentru a demonstra utilitatea selectării pacienților pe baza stării expresiei PD-L1 a tumorii.1
date actuale
rezultatele actualizate ale KEYNOTE-010 au fost prezentate la Congresul Societății Europene de Oncologie Medicală 2018.5 în concordanță cu analiza finală raportată anterior,1 rezultatele actualizate privind eficacitatea și siguranța din KEYNOTE-010 (cu o urmărire mediană de 42,6 luni) confirmă faptul că monoterapia cu pembrolizumab oferă un beneficiu clinic semnificativ pentru supraviețuire în comparație cu docetaxel ca tratament de linia a doua în NSCLC PD-L1 pozitiv (TPS 1%) (Fig. 2). În populația totală de pacienți cu NSCLC cu TPS de 1% sau mai mare, a existat un OS median de 11.8 luni în grupul tratat cu pembrolizumab față de 8, 4 luni în grupul tratat cu docetaxel (RR 0, 69; p < 0, 00001). Beneficiul SG a fost chiar mai mare la pacienții cu NSCLC cu TPS de 50% sau mai mare, cu un SG median substanțial mai lung de 16,9 luni cu pembrolizumab comparativ cu 8,2 luni pentru docetaxel (RR 0,53; p < 0,00001). Profilul de siguranță al monoterapiei cu pembrolizumab în acest studiu a fost în concordanță cu analiza finală raportată anterior. Deși durata expunerii a fost mai lungă pentru pacienții tratați cu pembrolizumab, au existat încă mai puține evenimente adverse de gradul 3 până la 5 legate de tratament, care au apărut doar la 16% din grupul tratat cu pembrolizumab, comparativ cu 37% în grupul tratat cu docetaxel. În mod surprinzător, o publicație recentă din Journal of Thoracic Oncology care a utilizat date din acest studiu a demonstrat că, pe lângă supraviețuirea prelungită, tratamentul cu monoterapie cu pembrolizumab a fost asociat cu îmbunătățirea calității vieții legate de sănătate în comparație cu docetaxel.6
găsirea duratei optime a tratamentului
informațiile actualizate de la KEYNOTE-010 oferă, de asemenea, o perspectivă suplimentară asupra unei întrebări în curs: care este durata optimă a tratamentului cu inhibitori ai punctului de control? Există încă un consens redus cu privire la această problemă la pacienții cu NSCLC și alte afecțiuni maligne. Pentru melanom, rezultatele actualizate ale KEYNOTE-006 au demonstrat că în rândul pacienților tratați timp de 2 ani, majoritatea (86%) au avut un răspuns continuu după 20 de luni de observație, iar dintre cei care au avut progresia bolii, majoritatea au răspuns la retratament.7 CheckMate 153 a evaluat tratamentul continuu față de tratamentul cu nivolumab cu durată fixă de 1 an la pacienții cu NSCLC avansat. Rezultatele preliminare au sugerat că tratamentul continuu peste 1 an a fost benefic, cu PFS îmbunătățit (RR 0,42) și o tendință spre îmbunătățirea SG.8 aceste observații sugerează că încetarea la 1 an este prea devreme. Cu toate acestea, rămâne întrebarea dacă pacienții s-ar putea opri după o durată mai lungă de tratament sau dacă tratamentul trebuie continuat atât timp cât medicamentul este tolerat.
rezultatele actualizate de la KEYNOTE-010 pot oferi sprijin ideii unui curs de tratament de 2 ani. Dintre cei 79 de pacienți care au finalizat 35 de cicluri (~2 ani) de tratament, 26 (32,9%) au avut un eveniment SFP după terminarea celor 2 ani, cu o rată a SFP de 36 de luni de 70,3%. Paisprezece pacienți au urmat un al doilea ciclu de pembrolizumab după progresia bolii după primele 35 de cicluri de tratament. Dintre acești 14 pacienți, șase au avut un răspuns parțial și cinci au avut o boală stabilă în timpul celui de-al doilea ciclu de tratament; toți cei 11 care au răspuns sau au avut o boală stabilă erau în viață la momentul analizei (Fig. 3). Aceste rezultate sunt printre primele dintr-un studiu prospectiv care arată rezultatul reluării tratamentului cu un inhibitor al punctului de control în NSCLC. Procentul substanțial de pacienți cu răspunsuri continue după întreruperea tratamentului și observația că majoritatea pacienților retrași au obținut fie o boală stabilă, fie un răspuns parțial sugerează că oprirea tratamentului la 2 ani poate fi rezonabilă. Cu toate acestea, acest lucru se bazează pe un număr mic de pacienți și nu există o urmărire pe termen lung a cohortei de retratare; ca atare, este prematur să concluzionăm că aceasta este cea mai bună strategie. Este necesar un studiu suplimentar, în mod ideal un studiu prospectiv, pentru a evalua în continuare această problemă importantă.
în general, rezultatele monitorizării pe termen lung a KEYNOTE-010 confirmă faptul că monoterapia cu pembrolizumab este un agent sigur și eficient pentru pacienții cu NSCLC care exprimă PD-L1 tratat anterior, cu un avantaj clar față de chimioterapie atât în ceea ce privește supraviețuirea, cât și tolerabilitatea. Libertatea durabilă pe termen lung față de progresie este observată la o minoritate considerabilă de pacienți.
despre Autori: Dr. Collier este coleg de Hematologie / Oncologie, școala de Medicină Yale și Spitalul de Cancer Smilow. Dr. Herbst este profesor de Medicină (Oncologie Medicală) și profesor de Farmacologie; șef de Oncologie Medicală, Yale Cancer Center și Smilow Cancer Hospital; director asociat pentru cercetare translațională, Yale Cancer Center; și director interimar al Yale Center for Immunooncology, Yale Cancer Center. Dr. Goldberg este profesor asistent de Medicină (Oncologie Medicală) la Yale Cancer Center și Smilow Cancer Hospital.
1. Herbst RS, Baas P, Kim DW și colab. Pembrolizumab comparativ cu docetaxel pentru cancerul pulmonar avansat, cu celule mici, PD-L1 – pozitiv, tratat anterior (KEYNOTE-010): un studiu randomizat controlat. Lancet. 2016;387(10027):1540-1550.
2. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, și colab. Nivolumab comparativ cu Docetaxel în cancerul pulmonar cu celule mici, non-scuamoase, avansat. N Engl J Med. 2015;373(17)1627-1639.
3. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, și colab. Nivolumab comparativ cu Docetaxel în cancerul pulmonar cu celule scuamoase, altul decât cel cu celule mici, avansat. N Engl J Med. 2015;373(2):123-135.
4. Rittmeyer a, Barlesi F, Waterkamp D și colab. Atezolizumab comparativ cu docetaxel la pacienții cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (OAK)tratat anterior: un studiu de fază 3, deschis, multicentric, randomizat, controlat. Lancet. 2017;389(10066):255-265.
5. Herbst RS, Garon EB, Kim D și colab. Urmărire pe termen lung în studiul KEYNOTE-010 al pembrolizumab (pembro) pentru NSCLC avansat, inclusiv la pacienții (pts) care au finalizat 2 ani de pembro și pts care au primit un al doilea ciclu de pembro. Ann Oncol. 2018; 29:x39-x43.
6. Barlesi F, Garon EB, Kim DW și colab. Calitatea vieții legată de sănătate în KEYNOTE-010: un studiu de fază 2/3 al Pembrolizumab Versus Docetaxel la pacienții cu NSCLC avansat, care exprimă PD-L1, tratat anterior. J Thorac Oncol. 2019 ianuarie 31. .
7. Long GV, Schachter J, Ribaset A și colab. Supraviețuirea la 4 ani și rezultatele după încetarea pembrolizumab (pembro) după 2 ani la pacienți (pts) cu ipilimumab (ipi)-melanom avansat naiv în KEYNOTE-006. J Clin Oncol. 2018; 36 (Suppl. 15):9503-9503.
8. Spigel DR, McLeod M, HUSSEINET MA și colab. Rezultatele randomizate ale duratei fixe (1 an) vs nivolumab continuu la pacienții (pts) cu cancer pulmonar avansat cu celule mici (NSCLC). Ann Oncol. 2017; 28 (Suppl. 5): v460-v496.
