KEYNOTE-158 proces: Pembrolizumab Produce Răspunsuri stabile și Durabile în Selectați Noncolorectal Tumori

De Matthew Stenger
februarie 10, 2020

Aurelien Marabelle, MD

după Cum sa raportat în Jurnalul de Oncologie Clinică de Aurelien Marabelle, MD, PhD, de Gustave Roussy, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Villejuif, și colegii, faza a II-a KEYNOTE-158 proces a arătat robust activitatea de pembrolizumab la pacienții cu noncolorectal ridicat microsatelit instabilitate (MSI-H)/nepotrivire repararea deficitară (dMMR) tumori solide.1 au fost observate diferențe în ratele de răspuns obiective în funcție de tipul de cancer.

constatările din studiu au susținut aprobarea accelerată din mai 2017 a pembrolizumab pentru tratamentul pacienților cu tumori solide MSI-H sau dMMR inoperabile sau metastatice care progresează după tratamentul anterior și care nu au opțiuni alternative de tratament satisfăcătoare sau cu cancer colorectal MSI-H sau dMMR care progresează după tratamentul cu fluoropirimidină, oxaliplatină și irinotecan.

detalii studiu

în cadrul studiului, 233 de pacienți cu tumori necolorectale avansate tratate anterior au fost înrolați între februarie 2016 și mai 2018 din 55 de locații din 18 țări. În general, pacienții au avut 27 de tipuri de tumori, cele mai frecvente fiind endometrial, gastric, colangiocarcinom și pancreatic. Tratamentul a constat în administrarea de pembrolizumab în doză de 200 mg o dată la 3 săptămâni timp de 2 ani (35 cicluri) sau până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau întreruperea tratamentului de către pacient. Obiectivul principal a fost răspunsul obiectiv conform criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide, versiunea 1.1, pe analiza radiologică centrală independentă.

dintre toți pacienții, vârsta medie a fost de 60 de ani (37% 65 de ani); 59% au fost femei; toți au avut un status de performanță al Grupului de Oncologie cooperativ Estic de 0 (48%) sau 1; 98% au avut stadiul bolii M1; 2% au avut metastaze cerebrale; 24% au primit (neo)/terapie adjuvantă; iar numărul liniilor anterioare de tratament pentru boala recurentă/metastatică a fost de 0 la 3%, 1 la 37%, 2 la 26%, 3 la 18% și cel puțin 4 la 16%.

răspunsuri

la limita de date pentru analiza curentă (decembrie 2018), urmărirea mediană a fost de 13,4 luni (interval = 0,4-34,2 luni). Dintre toți pacienții, un răspuns obiectiv a fost observat la 80 de pacienți (34,3%), inclusiv un răspuns complet la 23 (9,9%). Timpul median până la Răspuns a fost de 2,1 luni. Durata mediană a răspunsului nu a fost atinsă la momentul analizei (interval = 2, 9 până la 31, 3+ luni). Supraviețuirea mediană fără progresie a fost de 4,1 luni, iar supraviețuirea mediană globală a fost de 23,5 luni.

rezultatele la pacienții cu cele mai frecvente tumori urmează:

cancer Endometrial (n = 49): răspuns la 20 de pacienți = 57,1%, inclusiv răspuns complet la 8.

• durata mediană a răspunsului = nu a fost atinsă (interval = 2, 9 până la 27, 0+ luni)
• supraviețuirea mediană fără progresia bolii = 25, 7 luni; valoarea mediană a supraviețuirii globale = neatinsă (interval de încredere 95% = 27,2 luni până la neatinsă).

cancer Gastric (n =24): răspuns la 11 pacienți = 45, 8%, inclusiv răspuns complet la 4

• durata mediană a răspunsului = nu a fost atinsă (interval = 6, 3 până la 28, 4+ luni)
• supraviețuirea mediană fără progresia bolii = 11, 0 luni; supraviețuirea mediană globală = nu a fost atinsă (interval = 7, 2 luni până la nu a fost atinsă)

colangiocarcinom (n = 22): răspuns la 9 pacienți = 40.9%, inclusiv răspunsul complet în 2

• durata mediană a răspunsului = nu a fost atinsă (interval = 4, 1+ până la 24, 9+ luni)
• supraviețuirea mediană fără progresia bolii = 24, 3 luni; supraviețuirea mediană globală = nu a fost atinsă (IÎ 95% = 6, 5 luni până la nu a fost atinsă)

cancer Pancreatic (n = 22): răspuns la 4 pacienți = 18,2%, inclusiv răspuns complet la 1

• durata mediană a răspunsului = 13, 4 luni (interval = 8, 1 până la 16, 0+ luni)
• supraviețuirea mediană fără progresia bolii = 2, 0 luni; supraviețuirea mediană globală = 4.0 luni

cancer de intestin subțire (n = 19): răspuns la 8 pacienți = 42, 1%, inclusiv răspuns complet la 3

• durata mediană a răspunsului= nu a fost atinsă (interval = 4, 3+ până la 31, 3+ luni)
• supraviețuirea mediană fără progresia bolii = 9, 2 luni; supraviețuirea mediană globală = nu a fost atinsă (IÎ 95% = 10, 6 luni până la nu a fost atinsă)

cancer Ovarian (n = 15): răspuns la 5 pacienți = 33,3%, inclusiv răspuns complet la 3

• durata mediană a răspunsului = nu a fost atinsă (interval = 4, 2 până la 20, 7+ luni)
• supraviețuirea mediană fără progresie = 2.3 luni; valoarea mediană a supraviețuirii globale = nerealizată (IÎ 95% = 3,8 luni până la nerealizată)
• dintre cei 13 pacienți cu leziuni cerebrale, nu s-au observat răspunsuri; valoarea mediană a supraviețuirii fără progresie și supraviețuirea globală au fost de 1,1 luni și, respectiv, 5,6 luni.

evenimente Adverse

evenimente adverse legate de tratament au apărut la 64,8% dintre pacienți, cele mai frecvente fiind oboseala (14,6%), pruritul (12,9%), diareea (12,0%) și astenia (10,7%). Gradul 3 evenimente adverse legate de tratament au apărut la 14,6% dintre pacienți; cele mai frecvente evenimente de gradul 3 au fost creșterea gama-glutamil transferazei (1, 7%) și pneumonitei (1, 3%), iar evenimentele de gradul 4 au apărut la trei pacienți (sindromul Guillain-Barre la unul, creșterea alanin aminotransferazei la unul și scăderea neutrofilelor și enterocolitei la unul). Evenimentele adverse grave legate de tratament au apărut la 7,7% dintre pacienți. Evenimentele adverse legate de tratament au dus la întreruperea tratamentului cu pembrolizumab la 9,4%.

evenimentele adverse mediate imun sau reacțiile la perfuzie de orice grad au apărut la 23.2% dintre pacienți, cele mai frecvente fiind hipotiroidismul, hipertiroidismul, colita și pneumonita. Evenimentele de gradul 3 au apărut la 6,0%; evenimentele de gradul 3 au constat în pneumonită, reacții cutanate severe, hepatită, hipertiroidism, colită, diabet de tip 1, sindrom Guillain-Barre și pancreatită; reacțiile de gradul 4 au constat în sindromul Guillain-Barre și colită. Evenimentele adverse mediate imun au dus la întreruperea tratamentului la 5,2%. Pneumonia de gradul 5 a apărut la un pacient; nu au fost observate alte evenimente adverse letale legate de tratament.

anchetatorii au concluzionat: „Studiul nostru demonstrează beneficiul clinic al terapiei anti-programate death-1 cu pembrolizumab în rândul pacienților cu cancer non-colorectal MSI-H/dMMR inoperabil sau metastatic tratat anterior. Toxicitatea a fost în concordanță cu experiența anterioară în monoterapia cu pembrolizumab.”

dezvăluirea: studiul a fost finanțat de Merck Sharp & Dohme. Pentru dezvăluiri complete ale autorilor studiului, vizitați jco.ascopubs.org.