deoarece domeniul cancerelor pulmonare continuă să se aplece mai mult în era medicinei de precizie, KRAS G12C a devenit o țintă emergentă pentru care sunt în curs de dezvoltare terapii multiple, a spus Bob T. Li, MD. Pe măsură ce studiile clinice continuă, cei 2 agenți de urmărit în acest spațiu includ sotorasib (AMG 510) și adagrasib (MRTX849).1
direcționarea KRAS în cancerul pulmonar
KRAS a fost considerată istoric nedrugabilă, a explicat Li în timpul prezentării sale pentru cel de-al 15-lea Simpozion anual de cancer pulmonar din New York. El a declarat: „de zeci de ani a fost considerat nedrugabil datorită biologiei sale structurale fiind atât de sferică, netedă și rotundă. Există, de asemenea, o lipsă totală de buzunare de droguri. Nu există o abordare cheie a KRAS, așa cum există cu EGFR, ALK și alți șoferi oncogeni.”
KRAS este considerat a fi cel mai mutant oncogen în cancerele umane (80%) și a fost asociat de mult timp cu prognoze slabe la pacienții cu cancer pulmonar.2 s-a stabilit printr-o analiză retrospectivă în 2014 că o mutație KRAS este un factor de prognostic pentru supraviețuirea fără boli (DFS) și supraviețuirea generală (OS) rezultate, subliniind necesitatea de a dezvolta medicamente care vizează oncogena.3
ani de cercetare în jurul KRAS au raportat rata DFS pentru pacienții cu mutația KRAS la 28,5 luni (IÎ 95% 16,8-40,2) comparativ cu o mediană care nu a fost atinsă la pacienții cu boală de tip sălbatic KRAS (Log-rank P = .006). În plus, pacienții cu mutații KRAS au avut o rată de OS semnificativ mai mică la 24 de luni (72,9% 4,8) comparativ cu 79.6% (4.2) pentru pacienții cu KRAS wildtype (Log-rank P = .041).3
pentru a trata pacienții cu mutație KRAS în trecut, oncologii au utilizat chimioterapie, imunoterapie și o combinație a ambelor. Potrivit lui David A. Erberhard, MD, PhD și colab, care au observat pacienți cu mutație KRAS la începutul anilor 2000, mutația este prognostică a răspunsului la erlotinib (Tarceva) și la un regim de chimioterapie de carboplatină plus paclitaxel.4
problema prezentă în prezent în paradigma de tratament pentru cancerele pulmonare KRAS-mutante este absența terapiilor vizate aprobate. Cercetările recente urmăresc să completeze această nevoie nesatisfăcută.1
agenți în dezvoltare care vizează KRAS în cancerul pulmonar
droguri mutația KRAS g12c nedrugabilă a fost demonstrată este mai multe studii clinice în fază incipientă. În mod colectiv, studiile arată că direcționarea KRAS poate îmbunătăți rezultatele de eficacitate diferite pentru pacienții cu cancer pulmonar non-cu celule mici (NSCLC) KRAS–mutant.1
Sotorasib
primul inhibitor KRAS G12C din clasă, sotorasib (fost AMG 510), a demonstrat promisiune în studiul clinic de fază 1/2 CodeBreak 100 (NCT03600883) pentru toate tipurile de tumori. Rezultatele Topline au evidențiat o rată de răspuns obiectiv satisfăcătoare (RRO) de 32,2% la pacienții puternic pretratați cu NSCLC mutant KRAS G12C.5
Li a subliniat o prezentare anuală virtuală a Congresului 2020 al Societății Europene de Oncologie Medicală (ESMO), care a furnizat informații suplimentare despre acest studiu. Studiul a înrolat 59 de pacienți cu NSCLC local avansat și inoperabil sau metastatic cu mutații KRAS G12C care nu au primit terapii standard anterioare și nu au metastaze cerebrale active. Populația totală din studiu a inclus 129 de pacienți cu diferite tumori maligne KRAS g12c–mutante avansate local sau metastatice. Punctul final principal a fost siguranța, iar punctele finale secundare au fost farmacocinetica (FC), RRO,durata răspunsului (DOR), rata de control al bolii (DCR), supraviețuirea fără progresie (SFP) și durata bolii stabile (DS).
administrarea sotorasibului în acest studiu a început cu 180 mg. Doza a fost crescută de la doza mică la 360 mg, 720 mg, urmată de 960 mg. Trei pacienți din studiu au primit doza de 180 mg, 16 pacienți au fost tratați cu sotorasib 360 mg, 6 pacienți au primit 720 mg și 34 pacienți au primit doza de 960 mg.
pacienți au fost urmăriți în tratamentul cu sotorasib pe o perioadă mediană de 11,7 luni (interval 4,8-21,2). La momentul întreruperii datelor, 14 pacienți continuau terapia, 35 aveau progresie a bolii, 5 muriseră.
la evaluarea pentru punctul final principal, anchetatorii nu au descoperit nicio toxicitate care limitează doza sau decese legate de tratament. Evenimentele adverse legate de tratament (trae) au fost observate la 66,1% din populația totală. Trae au fost de gradul 3 sau mai mari ca severitate la 18,6%.
cele mai frecvente trae au fost diareea (25, 4%), Creșterea alanin transferazei (ALT) (20, 3) și creșterea aspartat transferazei (AST) (20, 3). Cele mai frecvente trae de gradul 3 au inclus creșterea ALT (10,2%), diareea (5,1%), creșterea AST (5,1%) și creșterea fosfatazei alcaline (3,4%). De asemenea, s-a observat că aceste trae au fost reversibile la toți pacienții, cu excepția a 1. Pacienții ale căror trae au fost inversate în condiții de siguranță au continuat tratamentul cu sotorasib.
sarcina tumorală la limita de date comparativ cu măsurătorile inițiale a arătat o reducere după tratamentul cu sotorasib la 71,2% dintre pacienți. RRP de 32,2% (IÎ 95%, 20,6% -45,6%) a constat în toate răspunsurile parțiale (PRs), iar 55,9% dintre pacienți au avut SD. Dimpotrivă, boala progresivă a fost observată la 8,5% din populație. DCR global a fost de 88,1% (IÎ 95%, 77,1% -95,1%).
dintre pacienții care au avut un răspuns la sotorasib, valoarea mediană a DOR a fost de 10, 9 luni (interval, 1, 1+ până la 13, 6), iar durata mediană a DS a fost de 4, 0 luni (interval, 1, 4 până la 10, 9+). SFP mediană a fost de 6,3 luni (interval, 0,0+ până la 14,9).
în afară de CodeBreak 100, direcționarea KRAS în NSCLC este un domeniu de cercetare activă, implicând în special sotorasib.1 în prezent, studiul clinic multicentric de fază 3 CodeBreak 200 (NCT04303780) al sotorasib în asociere cu docetaxel recrutează pacienți cu NSCLC local avansat și inoperabil sau metastatic cu mutații KRAS G12C care au vârsta de 18 ani cu un status de performanță ECOG de cel puțin 1 și care sunt tratați anterior. Punctul final principal al studiului este SFP, iar punctele finale secundare includ OS, ORR, rezultatele raportate de pacient, calitatea vieții, DOR, timpul până la răspuns, DCR și siguranța.
Adagrasib
într-un studiu clinic de cohortă multi-expansiune de fază 1/2 (KRYSTAL-1, NCT03785249), adagrasib a fost evaluat la pacienți cu tumori solide avansate care adăpostesc mutații KRAS G12C.6
din faza 1 a studiului, s-a stabilit că doza maximă tolerată (MTD) de adagrasib a fost de 600 mg de două ori pe zi. Agentul a fost administrat la nivelul de 600 mg ca monoterapie la 18 pacienți cu NSCLC în segmentul de fază 1b al studiului. Agentul a fost, de asemenea, administrat în asociere cu pembrolizumab (Keytruda), afatinib (Gilotrif) sau cetuximab (Erbitux) în diferite cohorte de expansiune. Punctele finale coprimare de fază 1 au fost siguranța, MTD, FC și doza recomandată de fază 2.
segmentul de fază 2 al KRYSTAL-1 a analizat monoterapia cu adagrasib la 61 de pacienți cu NSCLC, care au fost evaluați pentru punctul final primar al ORR per RECIST 1, 1, precum și pentru punctul final secundar de siguranță.
criteriile de eligibilitate pentru acest studiu de fază 1/2 au remarcat faptul că pacienții trebuie să aibă o tumoare solidă cu mutație KRAS G12C, boală inoperabilă sau metastatică, metastaze cerebrale tratate sau stabile, iar pacienții trebuie să fi progresat la sau după tratamentul cu un inhibitor PD-1/PD-L1 după sau în asociere cu chimioterapie pentru pacienții cu NSCLC.
la modelele animale anterioare, adagrasib a demonstrat farmacocinetică favorabilă cu Cave de 2,63 hectolitri/centicli, care a fost de 2,5 ori peste pragul țintă pentru intervalul de administrare completă. După această cercetare preclinică, agentul a demonstrat, de asemenea, siguranță tolerabilă și eficacitate timpurie.
datele cumulate privind răspunsurile la adagrasib au arătat o RRO de 43% la cei 14 pacienți evaluabili tratați cu monoterapie în segmentele de fază 1/1B, care au inclus PRs în 43% și SD în 57%, pentru un DCR de 100%. Și dintre toți pacienții tratați cu doza de fază 2 recomandată cu adagrasib în monoterapie pe toate segmentele studiului, RRO a fost de 45% cu PRs în 45% și SD în 51%, pentru un DCR de 96%. Cu o durată mediană a tratamentului de 8,2 luni (interval, 1,4-13.1+), Li a subliniat că, în comparație cu valoarea inițială, adagrasib a condus la o scădere a sarcinii tumorale a pacienților.
din datele limită pentru aceste date cumulate, 83% dintre pacienții care au răspuns nu au progresat și rămân în studiu. În plus, 65% primesc încă adagrasib.
tratamentul cu adagrasib în KRYTAL-1 a condus la trae de orice grad la 85% din populație, precum și trae de grad 3/4 în 30% și trae de Grad 5 în 2%. Cele mai frecvente TRAEs de orice grad au fost greața (54%), diareea (51%), vărsăturile (35%) și oboseala (32%). Cel mai frecvent eveniment de gradul 3/4 a fost oboseala, care a apărut la 6% dintre pacienți. Evenimentele de gradul 5 au inclus pneumonită la 1 pacient și insuficiență cardiacă la 1 pacient. S-a observat că 7,3% din trae au dus la întreruperea tratamentului cu adagrasib.
aceste date existente în jurul direcționării KRAS sunt doar începutul a ceea ce este în magazin pentru domeniu. Studiile viitoare care explorează inhibarea KRAS includ studii de fază 1 ale agenților investigaționali JNJ-74699157 și GDC-6036 ca tratament al pacienților cu mutații KRAS G12C și un studiu de fază 1 al BI 1701963 ca tratament al pacienților cu mutații pan-KRAS.
1. Li BT. Noi ținte în cancerul pulmonar: KRAS și HER2. Prezentat la: al 15-lea Simpozion anual de cancer pulmonar din New York; 7 Noiembrie 2020; Virtual.
2. Slebo RJC, Kibbelear RE, Daliesio O, și colab. Activarea oncogenă K-ras ca marker prognostic în adenocarcinomul plămânului. N Engl J Med. 1990;323(9):561-565. doi: 10.1056 / NEJM199008303230902
3. Nadal e, Chen G, Prensner JR, și colab. Mutația KRAS-G12C este asociată cu un rezultat slab în adenocarcinomul pulmonar rezecat chirurgical. J Thorac Oncol. 2014;9:1513-1522. doi: 10.1097 / JTO.0000000000000305
4. Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC și colab. Mutațiile în receptorul factorului de creștere epidermal și în KRAS sunt indicatori predictivi și prognostici la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici, tratați numai cu chimioterapie și în asociere cu erlotinib. J Clin Oncol. 2005;23(25):5900-5909. doi: 10.1200 / JCO.2005.02.857
5 Hong DS, Bang Y, Barlesi F, și colab. Durabilitatea beneficiului clinic și a biomarkerilor la pacienții (pts) cu cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) în stadiu avansat, tratați cu AMG 510 (sotorasib). Ann Oncol. 2020; 31 (suppl_4):S754-s840. doi: 10.1016 / j. annonc.2020.08.1571
6. Janne PA, Rybkin II, Spira AI și colab. KRYSTAL-1: activitatea și siguranța adagrasib (mrtx849) în cancerul pulmonar avansat/metastatic, fără celule mici (NSCLC), care adăpostește mutația KRAS G12C. Prezentat la: ENA 2020 EORTC nci AACR al 32-lea Simpozion; 24-25 octombrie 2020. Rezumat LBA-03.
