Managementul terapiei de chelare a fierului: date preliminare dintr-un registru național al pacienților Talasemici

rezumat

talasemia și alte hemoglobinopatii constituie o problemă importantă de sănătate în țările mediteraneene, punând o povară emoțională, psihologică și economică extraordinară asupra sistemelor lor naționale de sănătate. Dezvoltarea de noi chelatori în ultimii ani a avut un impact major asupra tratamentului talasemiei și asupra calității vieții pacienților cu talasemie. O nouă inițiativă a fost promovată de Ministerul Sănătății din Italia, stabilind un registru pentru pacienții cu talasemie, care să servească drept instrument pentru dezvoltarea unor abordări diagnostice și terapeutice rentabile și pentru definirea unor orientări care să sprijine gestionarea cea mai adecvată a terapiei de chelare a fierului și o utilizare corectă a agenților disponibili de chelare a fierului. Acest studiu reprezintă Analiza datelor preliminare colectate pentru evaluarea stadiului actual al practicii de chelare a fierului la populația talasemică italiană și descrie modul în care intervențiile terapeutice pot diferi foarte mult la diferitele grupe de vârstă ale pacienților.

1. Introducere

talasemia majoră este o afecțiune cronică, progresivă a hemoglobinei, care necesită transfuzii de sânge pe toată durata vieții. Cu toate acestea, în absența unui tratament adecvat, supraîncărcarea cu fier este consecința clinică a transfuziilor cronice care pot provoca leziuni semnificative ale organelor, morbiditate și mortalitate. Datele istorice arată că supraîncărcarea cu fier la pacienții dependenți de transfuzie nu numai că este fatală, dar provoacă moartea timpurie asociată de obicei cu complicații cardiace .

tratamentul de chelare a fierului este necesar pentru eliminarea excesului de fier, dar eficacitatea și succesul tratamentului depind în mare măsură de tipul și calendarul terapiei, precum și de aderența pacientului la tratament .

un singur agent de chelare, deferoxamina (DFO), a fost disponibil timp de mai mulți ani. DFO a fost aprobat pentru utilizare clinică la pacienții cu supraîncărcare cu fier din cauza transfuziilor frecvente de sânge (inclusiv talasemie și Alte anemii congenitale) și, până în prezent, conform ghidurilor naționale sau internaționale existente , reprezintă încă terapia standard de chelare a fierului. În ultimii 50 de ani, deferoxamina sa dovedit a fi sigură și eficientă, schimbând radical prognosticul pacienților dependenți de transfuzie. Cu toate acestea, în ciuda acestui profil benign de siguranță și eficacitate, administrarea parentală, cu neplăcerea unei pompe de perfuzie (pentru perfuzie subcutanată peste noapte 5 până la 7 nopți/săptămână), previne foarte mult complianța optimă, în special în rândul celor mai tineri pacienți . Mai mult, aproape 10-15% dintre subiecți nu pot utiliza acest chelator din cauza hipersensibilității sau a efectelor secundare toxice, iar majoritatea pacienților refuză DFO din cauza calității slabe a vieții asociate tratamentului.

aceste dificultăți au determinat în ultimii ani căutarea unui compus Administrabil Oral. Cercetările au condus la identificarea mai multor molecule interesante, dar, printre acestea, doar doi agenți au devenit disponibili pe piața europeană: deferiprone și deferasirox.

Deferiprona (DFP) a fost aprobată în 1999 și timp de mulți ani a fost singurul chelator oral Disponibil în Europa pentru tratamentul pacienților pentru care deferoxamina a fost contraindicată sau a prezentat toxicitate gravă. Utilizarea sa a determinat îmbunătățiri semnificative în ceea ce privește conformitatea și calitatea vieții . În plus, există dovezi clinice că DFP este mai eficient în protecția împotriva cardiotoxicității fierului decât DFO, crescând astfel supraviețuirea pacientului și reducând morbiditatea semnificativă .

aceste constatări au stimulat, de asemenea, utilizarea combinată a celor două medicamente cu scopul de a obține o îmbunătățire globală și o toxicitate redusă în tratarea supraîncărcării cu fier. În special, terapia asociată provine din observația că pacienții au răspunsuri variabile în ceea ce privește excreția și toxicitatea fierului cu acești doi agenți chelatori, iar combinația lor ar putea crește excreția totală de fier și reduce toxicitatea. Se presupune că deferiprona, capabilă să traverseze membrana celulară și astfel să ajungă la bazine de fier care nu sunt accesibile DFO, ar putea transfera fierul tisular la deferoxamină în fluxul sanguin, unde poate fi chelat și eventual excretat .

în Italia, deferiprona a fost introdusă în 1997 în cadrul unui Program național controlat înainte de aprobarea autorizației Europene de introducere pe piață. La acel moment, 532 de pacienți din 86 de centre clinice au primit noul tratament de chelare orală. Programul a inclus pacienți copii și adolescenți (10,9% aveau vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani), dar nu au fost înrolați copii cu vârsta sub 6 ani .

pe parcursul anilor, DFP, fie singur, fie în asociere cu DFO, a devenit tratamentul preferat pentru copiii mai mari și adulții care au nevoie de reducerea supraîncărcării cardiace cu fier. În 2010, pe baza dovezilor din studiile clinice sponsorizate și spontane, Agenția Europeană pentru medicamente (EMA) a actualizat dosarul de înregistrare raportând că „datele din literatura de specialitate publicată sunt în concordanță cu rezultatul studiilor Apotex, demonstrând mai puține boli de inimă și/sau supraviețuire crescută la pacienții tratați cu Ferriprox decât la cei cu deferoxamină” .

recent, un nou chelator oral, deferasirox (DFX), a fost aprobat în Europa pentru adulți și copii cu vârsta peste 6 ani, atunci când li s-a administrat o transfuzie de 7 mL/Kg și matriță sau mai mult. Produsul este, de asemenea, aprobat ca a doua linie pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și 6 ani cu beta-talasemie și transfuzați cu mai puțin de 7 mL/Kg/die sau cu alte anemii dependente de transfuzie. Timpul său de înjumătățire lung (11-19 ore) permite menținerea nivelurilor plasmatice în intervalul terapeutic timp de 24 de ore, permițând o administrare orală convenabilă o dată pe zi. Datele pe termen lung nu au evidențiat nici o creștere sau eveniment advers neașteptat în cazul tratamentului cu deferasirox, atât la copii, cât și la adulți, deși recent au fost ridicate unele îngrijorări cu privire la unele dovezi de citopenie și toxicitate renală . DFX pare a fi chelatorul preferat în ceea ce privește conformitatea și calitatea vieții, chiar dacă gustul neplăcut și rata ridicată a reacțiilor adverse grave de natură gastro-intestinală reduc acceptabilitatea și avantajele general așteptate.

disponibilitatea terapiilor alternative, cu mecanism de acțiune diferențiat și sensibilitate tisulară, ar putea juca un rol crucial în îmbunătățirea continuă a supraviețuirii și a calității vieții pacientului talasemic. Cu toate acestea, orientările consensuale privind utilizarea optimă a chelatorilor disponibili sunt încă în curs de pregătire.

ar fi de mare interes să se identifice caracteristicile populațiilor de pacienți care pot beneficia cel mai bine de utilizarea fiecărui chelator. În lipsa unor studii comparative controlate prospective, putem obține informații utile din analiza utilizării actuale a diferiților chelatori și a deciziei medicale care stă la baza prescripției. Evaluarea critică a acestor utilizări actuale, având în vedere orientările și dispozițiile de reglementare existente, ar trebui să încurajeze utilizarea rațională a acestor medicamente care salvează vieți.

1.1. Scopul studiului

în Italia, „rețeaua interregională pentru talasemie: HTA pentru intervenția diagnostică și terapeutică pentru supraîncărcarea cu fier” este un proiect recent promovat și fondat de ministrul Italian al sănătății. În cadrul acestui proiect, a fost conceput și creat un registru al pacienților cu talasemie pentru a oferi o platformă flexibilă pentru evaluarea caracteristicilor pacientului major cu talasemie și gestionarea bolii, inclusiv utilizarea diferiților agenți chelatori. Alte informații colectate includ rezultatul tratamentului, rata evenimentelor adverse, metodologiile de evaluare a depunerii de fier și costul terapiilor. Proiectul este încă în desfășurare, iar rezultatele finale vor fi făcute publice.

prezentul studiu reprezintă un raport preliminar al primului set de date colectate în registru. Datele au fost utilizate pentru a efectua un studiu de prevalență care vizează evaluarea(a)caracteristicilor demografice ale populației de studiu la 11 și 5 ani de la introducerea celor doi chelatori orali DFP și, respectiv, DFX, (b)gestionarea actuală a supraîncărcării cu fier într-o cohortă mare de pacienți de diferite subseturi de vârstă.

2. Materiale și metode

2.1. Design de studiu și site-uri

acesta este un studiu multicentric, în secțiune transversală privind tratamentul de chelare a fierului.

2.2. Populația studiată

populația studiată este formată din subiecți cu diagnostic confirmat de beta-talasemie majoră și sub orice tratament de chelare în cele 15 centre clinice participante:(i)Ospedale „Madonna delle Grazie” S. U. A. Dipartimentale Ematologia-DH talassemia (Dr.A. Ciancio),(ii)A. O. Bianchi Melacrino Morelli Centro Microcitemia (Dr. D. D ‘ Ascola),(iii)Ospedale „Cardarelli” UOS Talassemia Pediatrica ed hemoglobinopatie pediatrie (Dr. A. filosa),(IV)A. O. R. N. „Cardarelli” U. O. C. Microcitemia (Dr. L. Prossomariti),(v)OSP. „S. Eugenio” U. O. Spitalul de zi Talassemia (Dr. P. Cianciulli), (vi) unitate operațională complexă de genetică și imunologie pediatrică—serviciul de Microcitemie Spitalul Universitar „G. Martino” (Dr.B. Piraino), (vii) Spitalul Presidium Immunotransfusion Center (Dr. A. Di Caro), (viii) Centrul Regional de referință pentru diagnosticul și tratamentul hemoglobinopatiilor. A. O. V. brain (Dr. G. Calvaruso), (ix)U. O. C. Hematologie-hemoglobinopatii, Spitalul G. Di Cristina, companie de importanță națională și înaltă specializare civică, Di Cristina, Ascoli-Palermo (Z. Borsellino), (Ospedale Pitrolo), (xi) P. O. „S. Bambino” U. O. C. Servizio di Talassemia (Dr.G. Colletta), (xii) Talassemia Azienda O. U. Policlinico (Dr. M. A. Romeo), (xiii) Azienda Ospedaliera O. C. R. SCIACCA U. O. S. di Talassemia (Dr. C. Gerardi), (xiv) A. O. Umberto I U. O. S. Talassemia (Dr. S. Campisi), (XV) P. O. S. Luigi—S. Curro’ U. O. D. Talassemia (Dr. S. Anastasi).

deoarece proiectul este o inițiativă promovată de Basilicata, regiunile care au fost primele care au aderat la Registru au fost în principal din sudul Italiei. În scopul acestui studiu, datele sunt colectate de la aceste prime centre participante. Până în prezent, alte centre clinice hematologice din toată Italia au aderat la proiect, iar colectarea datelor este în curs de desfășurare.

pacienții care au suferit transplant de măduvă osoasă sau care au luat parte la studii intervenționale au fost excluși din prezentul studiu.

2.3. Date colectate

pentru fiecare pacient, au fost colectate și analizate următoarele date: (a) caracteristici demografice (vârstă și sex), (b) informații privind anamneza, (c) date privind terapia de chelare.

2.4. Orientări și indicații aprobate

Detalii privind utilizările recomandate și autorizate ale celor trei chelatori diferiți sunt derivate din orientările existente relevante (orientări pentru managementul clinic al talasemiei. Federația Internațională de talasemie—2008; ghiduri Practice pentru gestionarea supraîncărcării cu fier în talasemie tulburări majore și conexe. Societatea italiană de Hematologie—2008 ; Consensus view on choice sau iron chelation therapy in transfusional Iron overload for mostenite anemia, UK Forum on hemoglobin Disorders—2008) și din rezumatul aprobat al caracteristicilor produsului (RCP) Disponibil în Italia pentru cele trei medicamente.

2.5. Analiza datelor

o analiză descriptivă a fost efectuată în funcție de vârstă, sex, agent de chelare a fierului și centru de referință utilizând proporții pentru date categorice, medie și mediană ca parametri de tendință centrală pentru date continue, deviație Standard (SD) și valori minime (min) și maxime (max) ca parametri de dispersie.

datele au fost colectate în conformitate cu procedurile GCP (Italiană D. M. 15/07/97), liniile directoare pentru clasificarea și desfășurarea studiilor clinice observaționale (Italiană G. U. n.76, 31/3/2008) și liniile directoare pentru protecția și tratarea datelor cu caracter personal (italiană DL 196/2003).

3. Rezultate și discuții

3.1. Informații demografice

ca și în octombrie 2010, un total de 981 de subiecți au fost înregistrați în cele 15 centre clinice italiene participante la Registrul pacienților Talasemici, dintre care majoritatea au fost localizați în sudul Italiei (Tabelul 1).

cel mai mic centru a avut în îngrijire 10 pacienți și cel mai mare până la 149 de pacienți. Majoritatea au avut în îngrijire atât copii, cât și adulți, 4 centre având doar pacienți adulți cu talasemie.

caracteristicile demografice ale populației de pacienți incluse în acest studiu sunt rezumate în tabelul 2. În specific, distribuția de gen este echilibrată între bărbați (47,2%) și femei (52,8%). Varsta medie globala (SD-uri) este de 30,56% 10,47 ani, cel mai tanar pacient cu varsta de 2 ani, iar cel mai batran pacient cu varsta de 60 de ani. Populația pediatrică reprezintă 11,5% din populația studiată (113 subiecți au vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani) și 95% dintre pacienți au vârsta de 45 de ani sau mai puțin.

Detalii privind distribuția în funcție de vârstă a pacienților care primesc terapie de chelare cu fier sunt ilustrate în Figura 1.

Figura 1

distribuția pacientului stratificată în funcție de vârstă și sex.

pe baza acestor cifre, putem deduce două considerații principale. În primul rând, se remarcă faptul că, în ciuda numeroaselor eforturi depuse în ceea ce privește prevenirea de-a lungul anilor, 6% din populația talasemică din Italia are în prezent vârsta sub 12 ani și 11,5%, dintre pacienți se află în subsetul pediatric. A doua observație se referă la vârsta medie a populației de pacienți, care este crescută la 30,56 XTX 10,47. Sa raportat că vârsta medie a pacienților sa mutat de la vârsta de 5 ani în 1965 la vârsta de 27 de ani în 1995 . Deoarece DFX a fost introdus în Italia abia recent, această creștere globală a vârstei medii poate fi atribuită utilizării DFO și DFP.

3.2. Managementul actual al supraîncărcării cu fier

când populația de pacienți inclusă în acest studiu (981 de pacienți) a fost analizată din punct de vedere al tratamentului, 495 de pacienți au fost sub tratament cu DFO (ca monoterapie sau terapie combinată). În detaliu, 271 de pacienți (27,6% din total) au primit DFO, 185 (18,9%) au fost tratați cu DFP, iar 304 subiecți (31,0%) au primit DFX (Tabelul 3). Terapia combinată cu doi agenți de chelare a fierului a fost administrată la 221 de pacienți (22,5%), aproape exclusiv ca o combinație de deferoxamină și deferipronă ambele utilizate în asociere (12,7%) sau ca terapie secvențială (9,5%). Doar 3 (0,3%) pacienți din cohorta noastră au fost raportați că au primit deferoxamină și deferasirox în terapie secvențială.

analiza pe centre arată o mare variabilitate în abordarea prescriptivă a terapiei de chelare între diferitele centre clinice. Rata de prescripție a DFO poate varia de la 8,1% la 70,8% dintre pacienți, în timp ce rata de prescripție a monoterapiei cu DFP variază de la 3,8% la 49,5%, în funcție de centrul de referință. DFX, ultimul medicament aprobat, este utilizat aproape exclusiv ca monoterapie. Doar terapia combinată DFO + DFP pare să fie prescrisă mai consecvent.

distribuția diferiților agenți chelatori în funcție de vârstă este ilustrată în Figura 2. Pacienții adulți par să fie distribuiți în mod egal între cele patru opțiuni terapeutice disponibile (trei chelatori în monoterapie plus tratamentul combinat). Dimpotrivă, la copii și adolescenți, există o preferință clară pentru prescrierea unui chelator oral (72,6%), iar deferasirox este în mare parte chelatorul preferat la această grupă de vârstă (64,6%).

Figura 2

tratamentul de chelare a fierului la copii și adolescenți și adulți.

aceste date indică faptul că există multe diferențe în ceea ce privește rata de prescripție a fiecărui chelator de fier în diferitele grupe de vârstă. Aceste diferențe pot fi explicate doar parțial pe baza etichetelor aprobate ale produselor sau a recomandărilor clinice existente, astfel cum sunt detaliate în tabelul 4.

în acest sens, rezultatele preliminare ale unui interviu structurat pe care îl desfășurăm cu centrele clinice participante, care au avut ca scop explorarea motivelor medicale pentru schimbarea terapiei prescrise de chelare a fierului, demonstrează că principalul motiv pentru trecerea de la DFO la un chelator oral de fier este aproape exclusiv conformitatea slabă asociată medicamentului parental la pacienții mai tineri. Pe de altă parte, fiecare investigator intervievat consideră că supraîncărcarea cardiacă cu fier este motivul inițierii terapiei combinate simultane (proiectul”Rețea interregională pentru talasemie”, întâlnire internă, Roma, Mai 2010). Această abordare prescriptivă confirmă faptul că medicii atribuie deferipronei (utilizată în principal în asociere cu DFO) un rol important ca chelator de fier, în special în cazul riscului cardiac datorat supraîncărcării cardiace cu fier.

Figura 3 elucidează variațiile între diferitele tratamente de chelare la diferitele grupe de vârstă.

Figura 3

tratament chelator de fier stratificat pe grupe de vârstă.

în special, compararea ratei de prescripție derivată din prezentul studiu cu utilizările recomandate în RCP și orientări evidențiază următoarele.

2-5 ani
nu mai mult de 35% din grupul mic de copii cu vârsta sub 6 ani se află în prezent sub monoterapie cu DFO, singurul agent de chelare a fierului autorizat ca terapie de primă linie la acest grup de vârstă. Peste 60% dintre aceștia utilizează un tratament cu chelator oral (DFX) și, deoarece această utilizare nu este autorizată sau recomandată, ar trebui considerată o utilizare în afara etichetei.

în plus, utilizarea DFO în asociere cu DFP în acest subset de vârstă este foarte rară. Deoarece nu este de așteptat o supraîncărcare cardiacă majoră cu fier la această grupă de vârstă, monoterapia ar trebui să reprezinte tratamentul mai ușor și mai adecvat. Din păcate, până în prezent singura monoterapie care a demonstrat eficacitate și siguranță la această grupă de vârstă este DFO pentru care, totuși, calea de administrare subcutanată nocturnă rămâne o problemă pentru pacienții mai tineri. Respectarea slabă a DFO la această grupă de vârstă este o problemă care pretinde efectuarea unor studii adecvate de chelator oral la copiii mai mici.

6-11 ani
monoterapia cu chelator oral este cea mai utilizată opțiune terapeutică la această grupă de vârstă, cu până la 13,5% dintre pacienți care utilizează DFP și 67,6% care utilizează DFX (Figura 3). Ratele de prescripție în acest grup demonstrează răspândirea rapidă în rândul celor mai tineri pacienți talasemici ai agentului de chelare orală DFX nou comercializat (autorizat în Europa în 2006), favorizat în principal de administrarea convenabilă o dată pe zi, care permite depășirea problemelor de complianță asociate cu DFO și se compară pozitiv cu administrarea de trei ori pe zi pentru DFP.

12-17 ani
terapia chelatoare în acest subgrup de vârstă urmează o tendință similară cu cea de mai sus. Procentul adolescenților care primesc deferoxamină este de 13%, iar chelatorii orali sunt utilizați la peste 70% dintre adolescenți și adolescenți. Tratamentul combinat DFO + DFP în grupul adolescent crește puternic. Administrarea simultană reprezintă 11,3% din tratamentul din această grupă de vârstă și terapia secvențială pentru 3,8%. Aceste date sunt în concordanță cu necesitatea recunoscută de a începe un program robust de chelare a fierului la această grupă de vârstă pentru a evita afectarea cardiacă sau, în cazurile mai grave, pentru a corecta o supraîncărcare cardiacă evidentă cu fier. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că utilizarea combinată (atât simultană, cât și secvențială) nu este încă aprobată, iar datele spontane disponibile privind siguranța/eficacitatea trebuie confirmate cu studii controlate de mari dimensiuni bine concepute.

18-45 ani
rata pacienților tratați cu DFO (fie utilizat în monoterapie, fie ca terapie asociată cu DFP) crește odată cu vârsta și reprezintă 30-40% dintre pacienții cu vârsta peste 26 de ani.

este interesant de observat că practica chelării orale este radical diferită la pacienții vârstnici comparativ cu cei mai tineri. Într-adevăr, utilizarea DFP (fie singură, fie în asociere cu DFO) reprezintă terapia actuală pentru 40% dintre pacienții talasemici dependenți de transfuzii cu vârsta peste 18 ani, în timp ce DFX este utilizat la doar 25% dintre pacienți. Administrarea combinată a doi chelatori (DFO + DFP) reprezintă terapia de alegere în aproape 25% ca în grupul adolescent.

în cele din urmă, în cohorta noastră s-a raportat că doi pacienți cu vârsta peste 30 de ani au fost tratați cu terapia combinată DFO/DFX (modalitate secvențială). Cu toate acestea, această utilizare nu este autorizată și sunt necesare studii adecvate pentru a evalua siguranța, eficacitatea și beneficiul/riscul.

>45 ani
utilizarea DFO (în monoterapie sau în asociere) rămâne în continuare terapia de alegere pentru pacienții talasemici cu vârsta peste 45 de ani, urmată de DFP care este utilizat la 24, 5% dintre pacienți. Dimpotrivă, utilizarea DFX ca monoterapie devine la fel de scăzută ca 10%.

4. Concluzii

acest studiu evidențiază modul în care DFO este exclus din tratamentul copiilor mai mici și modul în care chelatorii orali sunt preferați pe baza avantajului așteptat de conformitate, în ciuda lipsei aprobării autorizației de introducere pe piață. Acest beneficiu de conformitate este mai puțin recunoscut în cazul DFP care este adesea refuzat din motive de siguranță. Cu toate acestea, EMA a actualizat RCP-ul DFP, indicând în mod clar o potențială superioritate în chelarea fierului cardiac, așa cum se sugerează și în orientările actuale, și va fi interesant să se evalueze în studiile viitoare dacă această recomandare va fi aplicată practicii clinice.

concluzionând, în ultimii ani, principalele modificări ale obiceiurilor de prescripție se referă la creșterea dramatică a utilizării chelatorului oral nou aprobat DFX; acest lucru este deosebit de frecvent nu numai în rândul pacienților nechelați anterior (începând cu vârsta de 2 ani), ci și la copiii mai mari și adulții care înlocuiesc DFO.

în plus, acest studiu evidențiază câți pacienți sunt încă prescriși în afara etichetei. Acesta este cazul pentru utilizarea chelatorului oral DFX la grupa de vârstă 2-6 ani (2,3% din populația totală și 20,3% din populația pediatrică) și pentru toate utilizările DFO+ DFP combinate.

în cele din urmă, este interesant de observat că pacienții cu vârsta de 45 de ani și peste par reticenți în a-și modifica terapia actuală, constând în principal în DFO sau DFP fie ca monoterapie, fie în combinație. Aceste dovezi aduc două implicații semnificative pentru prognosticul și siguranța pacientului. Pe de o parte, utilizarea a doi chelatori cu mecanism de acțiune ușor diferit a prelungit semnificativ supraviețuirea globală a pacienților cu talasemie. A doua observație este că, atunci când se realizează o chelare bine controlată, problema conformității (care este aproape completă la populația adultă) devine neglijabilă, iar menținerea bunăstării devine primul obiectiv atât pentru pacienți, cât și pentru medici.

mulțumiri

„rețeaua interregională pentru talasemie: HTA pentru intervenția diagnostică și terapeutică pentru supraîncărcarea cu fier” a fost cofinanțată de Ministerul italian al sănătății și Fundația italiană pentru vindecarea talasemiei „Leonardo Giambrone” și coordonată de regiunea Basilicata.