mutații K-Ras în cancerul pulmonar cu celule mici: valoare prognostică și predictivă

rezumat

cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) este o boală eterogenă datorită prezenței diferitelor subtipuri moleculare relevante clinic. Până în prezent, au fost identificate mai multe evenimente biologice în adenocarcinomul pulmonar, inclusiv mutații ale receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR) și translocații de limfom kinază anaplazică (ALK), oferind noi speranțe pacienților cu boală metastatică. Din păcate, în aproximativ 50% din adenocarcinom și pentru cei care adăpostesc mutații K-RAS, cea mai frecventă mutație în adenocarcinomul pulmonar Caucazian, până în prezent niciun medicament specific nu a demonstrat eficacitate. Genele sarcomului de șobolan (RAS), inclusiv h-RAS, K-RAS și n-RAS, codifică o familie de proteine care reglează creșterea, diferențierea și apoptoza celulelor. Mutațiile K-RAS sunt prezente în 20-30% din NSCLC și apar cel mai frecvent, dar nu exclusiv, în histologia adenocarcinomului și a fumătorilor de-a lungul vieții. Deși la pacienții cu cancer colorectal mutațiile K-RAS reprezintă un biomarker predictiv negativ validat pentru tratamentul cu anticorpi monoclonali anti-EGFR, rolul lor în selectarea tratamentului specific pentru pacienții cu NSCLC rămâne nedefinit. Scopul lucrării de față este de a analiza critic valoarea prognostică și predictivă a mutațiilor K-RAS în NSCLC.

1. Introducere

în 2011, cancerul pulmonar non-cu celule mici (NSCLC) rămâne principala cauză a deceselor legate de cancer la nivel mondial, reprezentând mai mult de un milion de decese pe an . Progresele terapeutice s-au încheiat în ultimul deceniu, dar supraviețuirea mediană pentru pacienții aflați în stadiu avansat este încă dezamăgitoare . NSCLC reprezintă 80% din tumorile pulmonare, inclusiv adenocarcinomul în 35-40% din cazuri, carcinomul cu celule scuamoase în 25-30% și carcinomul cu celule mari în 10-15%. Timp de mulți ani am tratat NSCLC metastatic cu aceleași regimuri, indiferent de caracteristicile clinice sau biologice. Astăzi, histologia pare un parametru relevant pentru definirea celui mai bun regim, cu agenți noi, cum ar fi pemetrexed și bevacizumab, eficienți și siguri numai în populațiile non-scuamoase . În ultimii ani, îmbunătățirea cunoștințelor despre biologia cancerului pulmonar a dus la identificarea evenimentelor moleculare cruciale pentru supraviețuirea celulelor tumorale. Supraviețuirea celulelor canceroase ar putea depinde de expresia unei oncogene cu un singur mutant, conform unui model numit „dependență de oncogene” . În NSCLC au fost identificate o serie de mutații motrice, incluzând mutații ale receptorului factorului de creștere Epidermal (EGFR), mutații KRAS, mutații HER2 și translocații EML4-ALK. De la identificarea lor în 2004, activarea mutațiilor genei EGFR a apărut ca cel mai relevant predictor al răspunsului la o clasă de compuși, inhibitorii tirozin kinazei EGFR (EGFR-TKIs) gefitinib și erlotinib. Șase studii randomizate de fază III au demonstrat că pacienții care adăpostesc mutații EGFR Activatoare beneficiază mai mult de EGFR-TKIs decât de chimioterapia standard pe bază de platină cel puțin în ceea ce privește rata de răspuns (RR), supraviețuirea fără progresie (SFP), profilul de toxicitate și calitatea vieții . Studiile randomizate de fază III în cadrul de întreținere (SATURN și ATLAS), în linia a doua versus chimioterapie (INTEREST și TITAN) și versus placebo (BR21) au confirmat eficacitatea ridicată a EGFR-TKIs în prezența mutațiilor EGFR Activatoare . Astăzi, la pacienții care prezintă o mutație EGFR, gefitinib sau erlotinib reprezintă cea mai bună opțiune terapeutică, indiferent de linia de tratament. Cu toate acestea, studii clinice randomizate mari au demonstrat că erlotinib ar putea produce un beneficiu modest chiar și în populația de tip sălbatic EGFR .

prin urmare, o problemă relevantă în practica clinică este identificarea pacienților de tip sălbatic EGFR care ar putea beneficia sau care ar putea fi excluși de la o terapie EGFR-TKI. Din păcate, în prezent, nu există un singur biomarker care să poată fi utilizat pentru a împiedica tratamentul oricărui pacient, inclusiv mutațiile K-RAS . Deși în cancerul colorectal mutațiile K-RAS sunt biomarker-ul cel mai util pentru selectarea pacienților care sunt candidați pentru tratamentul cu anticorpi monoclonali anti-EGFR, cetuximab sau panitumumab, rolul său în NSCLC ca marker prognostic sau predictiv este mai puțin definit . Scopul prezentei lucrări este de a analiza rolul mutațiilor K-RAS în NSCLC.

2. Mutații RAS în NSCLC

familia genei RAS include h-RAS, K-RAS și n-RAS și codifică proteinele de legare 21-KD legate de membrană guanozin-trifosfat-(GTP -) care reglează creșterea celulară, diferențierea și apoptoza prin interacțiunea cu efectori multipli, inclusiv protein kinaza activată cu mitogen (MAPK), fosfoinozitida 3-kinaza (PI3K) și transductorul de semnal și activatorul transcripției (STAT) cascade figura 1). Proteinele RAS dobândesc potențial de transformare atunci când o mutație punctuală a genei înlocuiește un aminoacid în pozițiile 12, 13 sau 61 . Aceste mutații conduc la forme de RAS cu activitate Gtpază afectată, determinând o activare constitutivă a căii de semnalizare RAS. Mutațiile genei K-RAS apar frecvent în NSCLC, mai frecvent (20-30%) în adenocarcinom și mai puțin frecvent (aproximativ 7%) în carcinomul cu celule scuamoase . În NSCLC, marea majoritate a mutațiilor K-RAS implică codonii 12 sau 13 și sunt de obicei asociați cu un istoric al consumului de tutun . Frecvența mutațiilor K-RAS variază între diferite grupuri etnice, cu o frecvență mai mică observată în rândul asiaticilor și o frecvență mai mare în rândul afro-americanilor comparativ cu caucazienii albi . Recent, mutațiile K-RAS au fost detectate la o proporție semnificativă de pacienți cu NSCLC care nu fumează niciodată, cu o incidență de până la 15% . Astfel, spre deosebire de mutațiile EGFR, care apar mai frecvent la fumătorii niciodată, prezența unei mutații K-RAS nu poate fi prezisă doar pe baza istoricului fumatului.

Figura 1

ciclul de activare/dezactivare Ras prin GEF (factori de schimb de guanină) și GAP (proteine de activare a Gtpazei).

3. Mutația K-RAS ca biomarker Prognostic

rolul mutațiilor K-RAS ca factor prognostic în NSCLC rămâne controversat. Deși unele studii au sugerat un potențial efect prognostic negativ, alte studii nu au confirmat niciun impact negativ asupra supraviețuirii pentru persoanele care prezintă o mutație K-RAS. Au fost publicate peste 50 de studii, folosind diferite metode pentru testarea K-RAS și cu rezultate contradictorii (Tabelul 1). Într-un studiu auxiliar al JBR.10 studiu, un studiu de fază III de chimioterapie adjuvantă versus observație în NSCLC rezecat, dintre cele 450 de cazuri analizate, 26% au prezentat o mutație K-RAS . În grupul de pacienți care nu au fost tratați cu chimioterapie, mutațiile K-RAS nu au fost prognostice pentru supraviețuire (0,4). În studiul e4592, un alt studiu de fază III al chimioterapiei adjuvante față de observarea în NSCLC rezecat, 24% din 184 de tumori evaluabile au fost pozitive pentru mutațiile K-RAS . Supraviețuirea mediană a pacienților cu mutații și de tip sălbatic nu a fost diferită statistic (30 și 42 luni, resp. 𝑃=0.38). Graziano și colab. a investigat efectul prognostic al mutațiilor K-RAS în stadiul I și II rezecat NSCLC . În întreaga populație, nu s-a găsit nicio diferență statistică în sg pentru pacienții cu mutații K-RAS-pozitive și negative (0,33). Keohavong și colab. nu s-a găsit nicio asociere a mutației K-RAS și a supraviețuirii la 173 de pacienți cu adenocarcinom și NSCLC adenosquamous . Într-un alt studiu, Lu și colab. a evaluat rolul prognostic al unui grup de șase biomarkeri, inclusiv mutații K-RAS, în stadiul I complet rezecat NSCLC . Pacienții au fost urmăriți timp de cel puțin 5 ani; Mutațiile K-RAS au fost detectate la 34% din probe și nu au fost asociate cu supraviețuirea globală (0,517). În schimb, Slebos a raportat o serie de 69 de adenocarcinoame ale plămânului tratate chirurgical în care mutațiile k-RAS codon-12 punct au dus la un factor prognostic negativ pentru supraviețuirea fără boală (0,038) și supraviețuirea globală (0,002) . Această diferență a fost consecventă și după ajustarea pentru factori precum stadiul, dimensiunea tumorii și diferențierea. Într-o serie prospectivă de 365 de pacienți cu NSCLC în stadiu incipient rezecat tratați la Massachusetts General Hospital, mutațiile K-RAS au fost găsite doar la fumători și au fost asociate cu o supraviețuire mai slabă (0,009, test log-rank) numai în stadiul I al bolii, dar nu în întreaga populație . Într-un studiu japonez, Fukuyama și colab. a examinat 159 de cazuri de NSCLC pentru mutație la codonul 12 al genei K-RAS și a găsit 6,9% dintre pacienții cu mutații . Grupul pozitiv cu mutație K-RAS a avut o supraviețuire mai slabă decât grupul negativ cu mutație k-RAS (0,05). Într-un alt studiu japonez, mutațiile K-RAS au fost detectate în 8.3% din 144 de pacienți . Rata SG la pacienții cu NSCLC cu K-RAS de tip sălbatic a fost mai bună decât cea a pacienților ale căror tumori au prezentat mutații ale K-RAS (0,033). Miyake și colab. a analizat țesutul tumoral de la 187 de pacienți cu NSCLC, dintre care 8% au prezentat o mutație K-RAS . În acest studiu, pacienții cu K-RAS de tip sălbatic au avut o rată de supraviețuire semnificativ mai bună decât cei cu K-RAS mutant (0,0369). Într-un alt studiu Marks și colab. a evaluat rolul prognostic al EGFR și K-RAS în 296 de adenocarcinoame pulmonare rezecate . Pacienții au fost stratificați pe mutația EGFR și K-RAS, mutația K-RAS sau absența mutației EGFR și K-RAS. În absența terapiilor vizate, OS de 3 ani a fost de 90%, 76% și 66% pentru pacienții cu mutații EGFR, EGFR/K-RAS de tip sălbatic și, respectiv, k-RAS-mutații. Diferența de supraviețuire între grupul mutant EGFR și grupul mutant K-RAS a fost semnificativă statistic (0,009). În 2005, o analiză sistematică și o meta-analiză a 28 de studii care au inclus un total de 3620 de pacienți au arătat că prezența mutațiilor K-RAS conferă un prognostic semnificativ mai rău, cu un HR combinat de 1.35 pentru sistemul de operare în modelul cu efect aleatoriu . Într-o analiză de subgrup conform histologiei, mutația K-RAS a dus la un factor prognostic semnificativ statistic pentru supraviețuire numai pentru adenocarcinom (RR 1,59).

datele disponibile sugerează că mutațiile K-RAS reprezintă un factor de prognostic negativ, în special la populațiile de pacienți cu incidență ridicată a mutațiilor EGFR, cum ar fi la adenocarcinom și la pacienții asiatici. O posibilă explicație este că la adenocarcinom și la pacienții asiatici există o incidență ridicată a mutațiilor EGFR care sunt considerate un factor de prognostic pozitiv. De fapt, în studiul realizat de Marks și colab., OS a fost semnificativ mai rău în adenocarcinoamele pulmonare cu mutații K-RAS în comparație cu pacienții care prezintă mutații EGFR .

4. Mutația K-RAS ca Biomarker predictiv

4.1. Chimioterapia

date recente au sugerat că mutațiile K-RAS pot afecta rezultatul pacienților cu NSCLC cărora li se administrează chimioterapie (Tabelul 2). În stabilirea adjuvantului, datele din studiul jbr10 nu au sugerat niciun beneficiu al chimioterapiei adjuvante la pacienții cu mutații K-RAS (RR 0, 95, 0, 87) . În analiza LACE-BIO cumulată, rolul prognostic și predictiv al mutațiilor K-RAS a fost investigat la 1751 de pacienți tratați cu chimioterapie adjuvantă . Dintre pacienții evaluabili, 304 (19.7%) au adăpostit mutații K-RAS fără efect asupra supraviețuirii (RR 1,18, 0,09=0,09).

mai multe studii au investigat influența mutațiilor K-RAS asupra sensibilității la chimioterapie în NSCLC avansat. Tabere și colab. s-a analizat statusul K-RAS în probele de plasmă de la 308 pacienți cu NSCLC în stadiu avansat tratați cu cisplatină și docetaxel. Nu a fost detectată nici o diferență între SFP (5,4 față de 5,7 luni, 0,2%) sau SG (10,0 față de 9,0 luni, 0,5%) între pacienții cu mutant k-RAS de tip sălbatic și K-RAS . Un alt studiu a analizat retrospectiv 162 de pacienți cu NSCLC avansat local/metastatic care au primit chimioterapie de primă linie . Prezența mutațiilor K-RAS nu a afectat răspunsul la chimioterapie (RR, 26,5% pentru K-RAS de tip sălbatic față de 25% pentru K-RAS mutant; 0.87) și nici timpul până la progresie (TTP, 4,2 luni pentru mutantul K-RAS față de 4,7 luni pentru tipul sălbatic K-RAS; 0,42). În plus, nu a fost detectată nicio diferență semnificativă în ceea ce privește supraviețuirea între pacienții cu K-RAS sălbatic și cei cu K-RAS mutant (14,5 față de 18,5 luni pentru pacienții cu mutații pozitive și, respectiv, cu K-ras sălbatic; 0,52).

în general, aceste date indică faptul că mutațiile K-RAS nu au niciun rol în predicția răspunsului la chimioterapia standard în NSCLC și, prin urmare, un astfel de test nu trebuie utilizat în practica clinică.

4.2. EGFR-TKIs

K-RAS este un efector critic în aval al căii EGFR (Figura 2). Prin urmare, există o rațiune biologică care susține ipoteza că tumorile NSCLC cu mutații K-RAS sunt intrinsec rezistente la terapiile direcționate de EGFR. De fapt, mutațiile din această genă pot produce activarea constitutivă a kinazei care poate anula inhibarea semnalizării EGFR. Studiile inițiale efectuate pe cohorte mici de NSCLC au arătat lipsa răspunsului la TKIs EGFR la pacienții care prezintă mutații K-RAS . Giaccone și colab. a analizat statusul K-RAS la pacienții tratați cu erlotinib de primă linie și a constatat că niciunul dintre cei 10 pacienți cu mutații nu a răspuns la tratamentul anti-EGFR . Absența răspunsului la erlotinib a fost raportată într-un alt studiu de fază II la pacienți vârstnici. În acest studiu au fost analizate probe de țesut de la 41 de pacienți pentru mutații K-RAS și toți cei 6 pacienți cu mutații identificați au fost refractari la erlotinib . Pao și colab. a investigat rolul mutațiilor K-RAS în 60 de adenocarcinoame pulmonare tratate cu gefitinib sau erlotinib; Mutațiile K-RAS au fost identificate la 9 (24%) din 38 de pacienți refractari la oricare dintre medicamente, în timp ce nu a fost detectată nicio mutație la 21 de pacienți sensibili . O analiză retrospectivă a mutațiilor K-RAS la pacienții tratați cu EGFR-TKIs a fost efectuată de Massarelli și colab. În acest studiu, 16 (22,8%) din 70 de pacienți au avut o mutație K-RAS și toți (100%) au avut o boală progresivă în timpul tratamentului . Aceste studii au sugerat o asociere între mutațiile K-RAS și absența răspunsului la EGFR-TKIs. Mai recent, două meta-analize au arătat că prezența mutațiilor K-RAS a fost asociată cu lipsa răspunsului la EGFR-TKIs la pacienții cu NSCLC . Cu toate acestea, ambele meta-analize au fost insuficiente pentru a determina asocierea dintre starea K-RAS și SFP și OS.

Figura 2

calea de semnalizare EGFR.

Tabelul 3 raportează date privind starea mutațională A K-RAS și relația sa cu supraviețuirea în studiile de fază III cu terapie anti-EGFR. În studiul TRIBUTE, care a comparat chimioterapia și chimioterapia plus erlotinib, pacienții cu mutații K-RAS au avut o supraviețuire semnificativ mai scurtă atunci când au fost tratați cu chimioterapie plus erlotinib, sugerând un posibil efect dăunător al TKIs la pacienții care prezintă astfel de mutații . Br.21 studiu, care a evaluat erlotinib comparativ cu placebo în cadrul liniei a doua și a treia, a arătat un avantaj de supraviețuire pentru erlotinib în populația totală (6,7 față de 4,7 luni, RR 0,70; P < 0,001) . Două sute șase probe au fost disponibile pentru analiza K-RAS și în 16% din cazuri a fost detectată o mutație K-RAS. În modelul Cox, interacțiunea dintre statusul mutației K-RAS și tratament a sugerat o lipsă a beneficiului erlotinibului la pacienții cu mutații (inqut<0, 09). Foarte important, la analiza multivariată, prezența mutației K-RAS nu a fost predictivă pentru un efect de tratament diferențial (0,13) .

un beneficiu potențial în supraviețuire produs de erlotinib în NSCLC mutant k-RAS a fost raportat în studiul SATURN, un studiu amplu de fază III care a randomizat 889 de pacienți care nu au progresat după chimioterapia de primă linie, pentru a primi erlotinib sau placebo ca tratament de întreținere . Patru sute nouăzeci și trei (55,4%) probe tumorale au fost analizate pentru mutații K-RAS. Pacienții tratați cu erlotinib au prezentat SFP mai lung, indiferent de statusul mutațional al K-RAS, cu o îmbunătățire marginală, chiar dacă nu semnificativă, a supraviețuirii populației mutante K-RAS (RR 0, 79). Un alt studiu de întreținere, studiul ATLAS, a evaluat tratamentul de întreținere cu bevacizumab plus placebo sau erlotinib la pacienții cu NSCLC metastatic care nu progresează după 4 cicluri de chimioterapie pe bază de platină. Adăugarea de erlotinib a redus semnificativ riscul de progresie (RR 0, 72), cu cel mai mare beneficiu observat la pacienții cu mutații EGFR . Analiza mutațiilor K-RAS a evidențiat SFP mai lung pentru pacienții cu K-RAS de tip sălbatic tratați cu bevacizumab/erlotinib (RR 0,66, log-rank inktiv=0,0105), dar nici o diferență pentru pacienții cu K-RAS-mutant (RR 0,92, log-rankvidiv=0.76) între cele două brațe. În cele din urmă, în studiul INTEREST, un studiu amplu de fază III care a comparat gefitinib și docetaxel ca terapie de linia a doua în NSCLC metastatic, 18% dintre pacienți au prezentat mutații K-RAS . Nu au fost detectate diferențe în SFP și ratele de răspuns în ambele brațe de tratament în funcție de statusul K-RAS, fără dovezi ale vreunui efect de supraviețuire diferențiat (0,51).

prin urmare, deși pacienții care prezintă o mutație K-RAS nu răspund la EGFR-TKIs, nu poate fi exclus un efect minim de supraviețuire. Din acest motiv, în prezent, testarea K-RAS nu este recomandată pentru a exclude o terapie EGFR-TKI la orice pacient NSCLC.

4.3. Anticorp Monoclonal anti-EGFR

o a doua strategie care vizează inhibarea semnalizării EGFR este utilizarea anticorpilor monoclonali care leagă domeniul extracelular al receptorului. Două studii mari de fază III au investigat combinația de cetuximab, un anticorp monoclonal himeric anti-EGFR IgG uman-murin, cu chimioterapie versus chimioterapie în monoterapie . În studiul FLEX, 1125 de pacienți cu RFGe care au exprimat NSCLC avansat au fost randomizați pentru a primi cisplatină/vinorelbină de primă linie cu sau fără cetuximab . Adăugarea cetuximabului la chimioterapie a condus la o îmbunătățire semnificativă, dar marginală clinic a supraviețuirii (11, 3 față de 10 luni, RR 0, 87, 0, 044) cu un risc crescut de toxicitate, în special neutropenie febrilă. Rezultate similare au fost observate în studiul BMS099, un studiu de fază III care a repartizat aleatoriu 676 de pacienți cu NSCLC chemona ecvine la carboplatină plus un taxan față de același regim de chimioterapie plus cetuximab . În special, pacienții au fost înrolați în studiu indiferent de expresia EGFR. Deși a fost raportată o tendință nesemnificativă spre o supraviețuire mai lungă (9,6 comparativ cu 8,3 luni RR 0,89, 0,17), punctul final principal al îmbunătățirii SFP în brațul cu cetuximab nu a fost atins (4,4 comparativ cu 4,2 luni, 0,2). Pe baza acestor rezultate ale studiilor, Agenția Europeană a medicamentului (EMA) a respins recent aprobarea cetuximab pentru NSCLC avansat. Această decizie evidențiază în mod clar necesitatea biomarkerilor utili în selectarea pacienților potențial candidați la terapia cu cetuximab. O analiză biomarker recentă a studiului FLEX a evidențiat un beneficiu de supraviețuire la pacienții NSCLC care exprimă excesiv EGFR chiar și în absența unui beneficiu PFS . Acest lucru a dus la o nouă transmitere către EMA în martie 2011.

a fost demonstrată lipsa beneficiului de anticorpi monoclonali anti-EGFR la pacienții cu cancer colorectal cu mutații K-RAS . Starea genei K-RAS a fost investigată chiar și în studiile FLEX și BMS099. În studiul BMS099 pacienții mutanți k-RAS tratați cu cetuximab plus chimioterapie au avut o tendință spre îmbunătățirea SFP și SG decât cei tratați numai cu chimioterapie . În mod similar, în studiul FLEX, testarea genei K-RAS nu a reușit să identifice pacienții care nu beneficiază de cetuximab și a arătat o supraviețuire similară între pacienții mutanți K-RAS și cei de tip sălbatic, indiferent de tratament .

aceste rezultate demonstrează că, spre deosebire de cazul cancerului colorectal, valoarea predictivă negativă a mutațiilor K-RAS în NSCLC rămâne neclară. O posibilă explicație a rolului diferit al mutației K-RAS în cancerul pulmonar și colorectal a fost recent propusă. Danenberg și colab. a analizat starea mutației K-RAS în 2693 de exemplare colorectale și pulmonare . În mod surprinzător, diferite tipuri de mutații K-RAS au fost detectate în cancerul pulmonar și colorectal, cu o predominanță semnificativă a transversiilor ADN K-RAS în NSCLC, probabil legate de expunerea la tutun. Raportul dintre transversiile de bază și tranzițiile a fost de 3,27 față de 0,77 (<001) în NSCLC și, respectiv, în cancerul colorectal. Transversiunile t g>asociate carcinogenezei tutunului (codonul 12 GGT>TGT plus GGT>GGT) au reprezentat 61% din mutațiile K-RAS în NSCLC și 39% în cancerul colorectal (<0, 001). Este posibil ca modelul mutației distincte și funcția biologică să contribuie la diferențele de valoare predictivă pentru terapia cu cetuximab între NSCLC și cancerul colorectal.

5. Concluzie

testarea mutației K-RAS este un biomarker validat în practica clinică pentru a prezice rezultatul tratamentului anti-EGFR în cancerul colorectal. Într-o fracțiune semnificativă a NSCLC, în special adenocarcinomul și fumătorii, o mutație K-RAS este detectabilă, dar rolul său prognostic și predictiv rămâne neclar. Deși acest eveniment este în general considerat asociat cu un prognostic mai rău și rezistență la mai multe medicamente, inclusiv EGFR-TKIs, datele disponibile sunt contradictorii, fără a susține utilizarea testelor K-RAS în practica clinică pentru selectarea NSCLC.

din păcate, deși mutațiile K-RAS sunt una dintre cele mai frecvente aberații oncogene în cancerul uman, în prezent nu este disponibil un tratament specific. O nouă speranță pentru pacienții mutanți K-RAS este reprezentată de medicamente noi în curs de investigare în studiile de fază II și III . Mai recent, oamenii de știință au descoperit o fisură în armura moleculară a RAS, un buzunar obligatoriu de semnificație funcțională care ar putea oferi punctul de atac mult căutat pentru un agent terapeutic . Douăzeci și cinci de compuși cu afinitate pentru legarea la ONCOPROTEINELE RAS au fost identificați prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară. Deși toți acești compuși au demonstrat o afinitate slabă pentru proteina RAS și incapacitatea de a elimina complet oncoproteina, ei reprezintă prima generație de inhibitori RAS, deschizând un nou mod notabil de cercetare a altor compuși capabili să prevină activarea RAS. În așteptarea unor noi medicamente, colaborarea continuă dintre oamenii de știință de bază și cercetătorii clinici este cea mai relevantă modalitate de a da speranță pacienților noștri cu cancer.

abrevieri

recunoaștere

în parte susținută de Asociația Italiană pentru cercetarea cancerului (AIRC).